Molekulare Wirkmechanismen der Inhibition der Tumorprogression durch redox-aktive Ceroxid-Nanopartikel

• Antragsteller: Professor Peter Brenneisen, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Public Health, Gesundheitsbezogene Versorgungsforschung, Sozial- und Arbeitsmedizin ; Biochemie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 418596969

• Erstellungsjahr: 2024

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Neben zahlreichen Aufgaben im Zellmetabolismus stellen die Mitochondrien die größte endogene Quelle reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) dar. Ein verändertes Redoxgleichgewicht und daraus sich ergebende oxidative Modifikationen an Proteinen ist charakteristisch für viele Tumortypen. Der veränderte Redoxstatus von Tumorzellen stellt somit ein potenzielles Ziel für eine „redox-basierte Therapie“ dar. Einige chemotherapeutische Agenzien, wie das Anthracyclin-Derivat Doxorubicin (DOX), zeigen zytotoxische und prooxidative Eigenschaften. Obwohl diese Zytostatika gegen zahlreiche Arten von Tumoren eingesetzt werden, wirken sie teilweise auch toxisch auf gesunde, nicht-entartete Zellen. Sie gehen oft mit starken Nebenwirkungen wie einer hohen Kardiotoxizität einher, welche die Anwendung dieser recht effektiven Substanzen stark einschränken. Die molekularen Mechanismen dazu werden kontrovers diskutiert, jedoch scheint unter anderem eine durch Doxorubicin initiierte erhöhte ROS-Produktion in den Mitochondrien eine mitochondriale Dysfunktion auszulösen. Die Nanotechnologie und ebenso die Anwendung aufgereinigter „natural compounds (NCs)“ bietet heutzutage erfolgversprechende Möglichkeiten, die für redox-basierte Therapien mit geringeren Nebenwirkungen genutzt werden könnten. Unsere bisher hauptsächlich in vitro durchgeführten Untersuchungen mit spezifischen Ceroxid-Nanopartikeln (CNP) und NCs wie Cardamonin oder Gossypol zeigten in verschiedenen Tumorzellen eine selektiv prooxidativ-zytotoxische Wirkung, während die identischen Partikel oder Substanzen in der gleichen Konzentration in nicht-entarteten Zellen eher einen Schutz vor oxidativer Schädigung vermitteln. Erste in vivo Daten legen ebenfalls den Schluss nahe, dass CNP in der Krebstherapie nutzbar sein können. In dem geplanten Projekt sollte primär die Anwendbarkeit von redox-aktiven Ceroxid-Nanopartikeln für einen späteren potenziellen chemotherapeutischen Ansatz ohne oder in Kombination mit Doxorubicin überprüft werden, indem zugrunde liegende molekulare Wirkungsmechanismen von CNP, Doxorubicin und deren Kombination vergleichend in nicht-entarteten Zellen und Krebszellen aufgeklärt werden sollten, mit besonderem Fokus auf die Mitochondrien. Als Modell für Krebszellen dienten Melanomzellen, die bis heute eine große Herausforderung für Therapieansätze darstellen. Mittels reproduzierbarer Daten stellte es sich schnell heraus, dass die zum damaligen Zeitpunkt benutzten Nanopartikel nicht die erhoffte selektive Wirkung in Kombination mit Doxorubicin zeigten, so dass das natürlich vorkommende Chalkon Cardamonin (CD) für die weiteren Untersuchungen benutzt wurde. Hier zeigte sich, dass CD eher protektiv auf eine durch DOX auch in gesunden Zellen ausgelöste Zytotoxizität wirkt, wohingegen eine Kombination von niedrigeren Dosen an DOX mit CD in Tumorzellen eine ähnliche zytotoxische Wirkung ausübt wie hohe Konzentrationen von DOX alleine. Änderungen der mitochondrialen Membranpermeabilität, eine erhöhte Produktion an ROS und ein signifikant verminderter mitochondrialer Sauerstoffverbrauch (OXPHOS) in den Tumorzellen scheinen hier der Auslöser des durch CD und DOX ausgelösten apoptotischen Zelltods zu sein. Die erhaltenen grundlagenorientierten Ergebnisse zeigen, dass eine Kombination von Doxorubicin mit Cardamonin ein vielversprechender Therapieansatz sein könnte, da beide Substanzen unterschiedliche Zielstrukturen in den Tumorzellen ansprechen und dort Zelltodmechanismen auslösen, im Gegensatz zu normalen (gesunden) Zellen.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• In vitro selective cytotoxicity of the dietary chalcone cardamonin (CD) on melanoma compared to healthy cells is mediated by apoptosis. PLOS ONE, 14(9), e0222267.
  Berning, Lena; Scharf, Lisa; Aplak, Elif; Stucki, David; von Montfort, Claudia; Reichert, Andreas S.; Stahl, Wilhelm & Brenneisen, Peter
  
• CNP mediated selective toxicity on melanoma cells is accompanied by mitochondrial dysfunction. PLOS ONE, 15(1), e0227926.
  Aplak, Elif; von Montfort, Claudia; Haasler, Lisa; Stucki, David; Steckel, Bodo; Reichert, Andreas S.; Stahl, Wilhelm & Brenneisen, Peter
  
• The BH3 mimetic (±) gossypol induces ROS-independent apoptosis and mitochondrial dysfunction in human A375 melanoma cells in vitro. Archives of Toxicology, 95(4), 1349-1365.
  Haasler, Lisa; Kondadi, Arun Kumar; Tsigaras, Thanos; von Montfort, Claudia; Graf, Peter; Stahl, Wilhelm & Brenneisen, Peter
  
• Involvement of necroptosis in the selective toxicity of the natural compound (±) gossypol on squamous skin cancer cells in vitro. Archives of Toxicology, 97(7), 1997-2014.
  Haasler, Lisa; von Montfort, Claudia; Kondadi, Arun Kumar; Golombek, Mathias; Ebbert, Lara; Wenzel, Chantal-Kristin; Stahl, Wilhelm; Reichert, Andreas S. & Brenneisen, Peter
  
• The Antimalarial Drug Artesunate Mediates Selective Cytotoxicity by Upregulating HO-1 in Melanoma Cells. Biomedicines, 11(9), 2393.
  Jochims, Finn; Strohm, Rebecca; von Montfort, Claudia; Wenzel, Chantal-Kristin; Klahm, Niklas; Kondadi, Arun Kumar; Stahl, Wilhelm; Reichert, Andreas S. & Brenneisen, Peter
  
• The natural chalcone cardamonin selectively induces apoptosis in human neuroblastoma cells. Toxicology in Vitro, 91, 105625.
  Wenzel, Chantal-Kristin; von Montfort, Claudia; Ebbert, Lara; Klahm, Niklas P.; Reichert, Andreas S.; Stahl, Wilhelm & Brenneisen, Peter