Die Neutrale Endopeptidase (NEP) - ein Schlüsselenzym bei der Entstehung und Therapie der Adipositas

• Antragsteller: Dr. Wolf-Eberhard Siems; Professor Dr. Thomas Walther, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Ernährungswissenschaften ; Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung von 2007 bis 2012
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 41898283

Jeder zweite Deutsche ist übergewichtig und sollte aus medizinischen Gründen abnehmen. Jeder fünfte leidet unter krankhafter Adipositas (Fettleibigkeit). Innerhalb des vorgelegten Projektes sollten/sollen Untersuchungen zur Pathogenese, Frühdiagnose und Therapie der Adipositas durchgeführt werden. Im Zentrum des Projektes steht die Neutrale Endopeptidase (NEP). Wichtigstes Modell für die Untersuchungen waren NEP-Knockout-Mäuse, bei denen in Vorversuchen und während der Projektbearbeitung typische Merkmale der humanen Fettleibigkeit beobachtet wurden. Dieses Modell wird jetzt ergänzt durch transgene Tiere mit gewebespezifischer Überexpression von NEP. Erste Experimente zur Applikation von Grünem Tee und von Bestandteilen des Grünen Tees bei Tiermodellen mit erhöhtem Fettanteil stützen unsere Hypothese, dass eine Verstärkung der NEP-Aktivität eine Reduktion der Fettakkumulation bewirkt. Gleichzeitig konnten mit Hilfe zellulärer Modelle in einem „High Throughput Screening“ erstmals NEP-aktivierende Substanzen identifiziert werden, deren Wirkmechanismus erforscht werden und die strukturell so optimiert werden sollen, dass ihre aktivierenden Eigenschaften letzlich eine klinische Anwendung finden können. Mit diesem Projekt wird ein völlig neuer Ansatz bei der modellhaften Beschreibung der Adipositas verfolgt. Mit den NEP-Knockout-Mäusen wird der in den vergangenen Jahren bei verschiedenen Knockout-Mäusen sehr erfolgreich genutzte, jedoch typischerweise mono-faktorielle Ansatz zur Analyse und Beeinflussung der Fettleibigkeit klar durchbrochen. Durch das Fehlen der NEP bzw. deren organspezifischer Überexpression ist eine große Zahl von relevanten Peptid-Rezeptor- Systemen maßgeblich betroffen, und es entstehen somit gut handhabbare Modelle. Während die NEP-defizienten Tiere aufgrund unserer bisherigen Befunde der typischen polyfaktoriellen humanen Adipositas mit relativ spätem Einsetzen der Fettleibigkeit entsprechen, ermöglichen nun auch die NEP-überexprimierenden Tiere medizinrelevante Untersuchungen zur Entstehung, Beschreibung, Frühdiagnose und Therapie der Adipositas. Die NEP ist somit ein gut messbares, hemmbares und - wie wir jetzt gefunden haben - auch aktivierbares Enzym, das aufgrund ihrer Beziehung zur Adipositas und zu weiteren Zivilisationskrankeiten allergrößte Aufmerksamkeit verdient. Darüber hinaus werden es unsere Experimente ermöglichen, neue Zielgene (Peptide/ Rezeptoren) für die Entstehung der Adipositas zu identifizieren, deren pharmakologische Manipulation es ermöglichen wird, die pandemische Adipositas effizienter als bisher zu bekämpfen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen