Die Neutrale Endopeptidase (NEP) - ein Schlüsselenzym bei der Entstehung und Therapie der Adipositas
Kardiologie, Angiologie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Grundthese unserer Projektbearbeitung - die seit Jahren diskutierte Reduktion des Körpergewichtes adipöser Individuen durch Extrakte des Grünen Tees, hat eine wesentliche Ursache in der Aktivierung der Neutralen Endopeptidase (NEP) – wurde schon im Projektbericht der Bearbeiter im Jahr 2009 bewiesen. In dem vorliegenden Abschlussbericht unterstreichen wir diese These mit weiteren Ergebnissen und sehr klaren Beweisen und beschreiben den Mechanismus detailliert. Aus heutiger Sicht ergibt sich folgendes Bild: Die orale Applikation von Extrakten des Grünen Tees, nicht jedoch von seinen Einzelkomponenten, inklusive des EGCG, führt zur Stimulation der peripheren NEP-Aktivitäten. Diese erhöhten NEP-Aktivitäten bewirken durch verstärkte Peptidolyse eine signifikante Reduktion orexigener, die Nahrungsaufnahme stimulierender Peptide, wie Galanin und NPY. Dies wiederum bewirkt eine Reduktion der Nahrungsaufnahme, eine Verminderung des Körpergewichtes und eine Abnahme der akkumulierten Fettmengen. Die zentrale NEP ist von diesem Effekt nicht betroffen. Der Effekt des Grünen Tees ist offensichtlich konzentrationsabhängig. Mit diesen Resultaten ist unsere Eingangshypothese voll bestätigt. Für die Auffindung von Inhibitoren für Enzyme gibt es sehr gut beschriebene Strategien, inklusive des Rational-Drug-Design. Eine gezielte, durch Wirkstoffe ausgelöste Aktivierung von Enzymen ist bisher nur sehr selten beschrieben worden. Integraler Bestandteil unseres Projektes waren initiale Untersuchungen zur Hochregulation der NEP durch kleine Moleküle. Zunächst wurden Screening-Experimente mit lebenden Zellen, einem zu diesem Zweck adaptierten fluorimetrischen NEP-Mikroassay und einer Substanzbibliothek (ca. 20.000 Verbindungen) von kleinen Molekülen (speziell für die Screening Unit des FMP selektiert) durchgeführt. Dabei wurden 58 Substanzen gefunden, bei denen das NEP- Fluoreszenzsignal um 20% erhöht war. Bei der noch laufenden preliminären Evaluation der aufgefundenen Verbindungen zeigte sich wie erwartet, dass nicht alle dieser Verbindungen einen signifikanten Einfluss auf die membrangebundene NEP haben – unter 7 getesteten Substanzen war jedoch eine sehr aktivierende Verbindung. Der Abschluss dieser Untersuchungen wird sehr zeitaufwändig und kostenintensiv sein. Die eingehende wissenschaftliche Überprüfung der potentiell NEP-aktivierenden Verbindungen ist jedoch von außerordentlichem Interesse. Mit wirksamen, selektiven und nicht toxischen NEP-aktivierenden Verbindung würden sich nicht nur für die Behandlung der Adipositas im oben geschilderten Sinn, sondern auch für die Therapie der bekanntermaßen NEP-abhängigen Alzheimerschen Erkrankung ganz neue Ansatzpunkte ergeben. Dementsprechend scheint eine Weiterführung des Projektes im Rahmen des DFG-Förderinstruments Erkenntnistransfer vielversprechend.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Amino-terminal Fragment of C-type Natriuretic Peptide Precursor and C-type Natriuretic Peptide Do Not Correlate in Patients With Chagas Disease: Role For Neutral Endopeptidase. J Cardiovasc Pharmacol. 2010. 55:62-6
Wang Y, Moreira MdCV, Heringer-Walther S, Schultheiss HP, Siems WE, Wessel N, Walther T
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New Function for an Old Enzyme: NEP Deficient Mice Develop Late-Onset Obesity. PLoS One. 2010. 5:E12793
Becker M, Siems WE, Kluge R, Gembardt F, Schultheiss HP, Schirner M, Walther T
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High-Protein Diet in Lactation Leads to a Sudden Infant Death-Like Syndrome in Mice. PLoS One. 2011. 6:E17443
Walther T, Dietrich N, Langhammer M, Kucia M, Hammon H, Renne U, Siems WE, Metges CC
