cAMP/PKA abhängige Signalleitung in B-Zell Metabolismus und Funktion.
Zusammenfassung der Projektergebnisse
B-Zellen sind ein wichtiger Bestandteil des Immunsystems und helfen uns bei der Bekämpfung von Krankheitserregern. Allerdings kann eine gestörte B-Zell-Signalübertragung zur Entstehung verschiedener Krankheiten wie Autoimmunerkrankungen oder Krebs beitragen. Ein besseres Verständnis der Rolle, die verschiedene Signalmoleküle in B-Zellen spielen, kann neue Ansatzpunkte für die Beeinflussung der B-Zell-Funktion und die Behandlung von B-Zell-bedingten Krankheiten bieten. Zyklisches Adenosinmonophosphat (cAMP) ist ein allgegenwärtiges Signalmolekül, von dem bekannt ist, dass es verschiedene Proteine aktiviert, darunter auch die Proteinkinase A (PKA). Es wurde bereits berichtet, dass PKA eine Rolle bei der Regulierung von B-Zell-Reaktionen im Keimzentrum (GC) spielt, indem sie den Wechsel des Immunglobulin-Isotyps fördert und die Aktivität der Glykogensynthase-Kinase (GSK3) hemmt. Über diese Erkenntnisse hinaus war die genaue Rolle der cAMP/PKA-Signalübertragung bei der Entwicklung, Reifung und Differenzierung von B-Zellen nicht bekannt. In diesem Projekt konnten wir zeigen, dass die cAMP/PKA-Signalgebung in B-Zellen eine kontextabhängige Rolle spielt. Wir fanden heraus, dass eine cAMP-Behandlung den mitochondrialen Sauerstoffverbrauch, das Zellüberleben und die Proliferation von anti-IgM-stimulierten B-Zellen signifikant reduzierte. Die negativen Auswirkungen von cAMP auf anti-IgM-stimulierte Zellen konnten teilweise durch die Versorgung der Zellen mit überlebensfördernden Signalen gerettet werden. Anhand eines Mausmodells, in dem die cAMP-gesteuerte Kinase PKA in B-Zellen hyperaktiviert ist, konnten wir zeigen, dass die PKA-Aktivierung allein ausreicht, um das Überleben von anti-IgM-stimulierten Zellen zu verringern. Obwohl berichtet wurde, dass GSK3 durch PKA gehemmt wird, haben wir festgestellt, dass PKA-Hyperaktivierung und GSK3-Hemmung grundlegend unterschiedliche Auswirkungen auf die B-Zell-Signalübertragung, den Stoffwechsel und die Funktion normaler und maligner B-Zellen haben. Zusammenfassend konnten in diesem Projekt weitere Erkenntnisse über die Rolle der cAMP/PKA-Signalübertragung in B-Zellen gewonnen werden.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Accumulation of the GSK3 target protein β-catenin is lethal for B cell precursors and malignant B cells.
Jumaa, Huda; Kistner, Klaus M.; Setz, Corinna; Taketo, M. Mark; Jumaa, Hassan & Jellusova, Julia
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B cells are addicted to immunoglobulin production in the ER.
Caganova, Marieta; Taskiran, Hakan; Zong, Yue; Zach, Andreas; Kabrani, Eleni; Schmidt, Kristin; Goffing, Paul; Jellusova, Julia & Rajewsky, Klaus
