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Sauerstoff induzierte Schädigung der unreifen Interneurone als Ursache von Verhaltensauffälligkeiten bei sehr unreifen Frühgeborenen

Antragsteller Dr. Till Scheuer
Fachliche Zuordnung Kinder- und Jugendmedizin
Förderung Förderung von 2019 bis 2023
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 419338280
 
Erstellungsjahr 2024

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Frühgeborene Kinder leiden im Laufe ihrer Entwicklung häufig an einer Störung der funktionellen und strukturellen Reifung des Gehirns. Dies kann eine Beeinträchtigung der kognitiven und emotionalen Entwicklung zur Folge haben. Mit der Geburt steigt der arterielle Sauerstoffgehalt deutlich an. Dieser für reife Neugeborene physiologische Sauerstoffanstieg kann die unreifen Organe von Frühgeborenen schädigen. In unserem Hyperoxie-Mausmodell für Frühgeburt, welches diesen vorzeitigen Anstieg der Sauerstoffverfügbarkeit imitiert, konnten wir die bereits bekannte Schädigung der Weißen Substanz auch im Kortex sowie eine Schädigung der kortikalen Parvalbumin (PVALB) exprimierenden GABAergen Interneurone beobachten. Neben einer dauerhaften Reduktion des im Kortex dominanten Subtyps der Interneurone, konnten wir auch eine beeinträchtigte funktionelle Reifung dieser zeigen. Die Hyperoxie führte zu einer Reduktion der Ausbildung der Perineuronalen Netze sowie zu einer verminderten GABA-Produktion in diesen Interneuronen. Allerdings konnten wir keine Unterschiede in den elektrophysiologischen Eigenschaften der Interneurone beobachten. Eine weitere Folge der erhöhten Sauerstoffexposition war eine gestörte Ausbildung von kortikalen Synapsen. Speziell Marker für Synapsen der Interneurone wurden vermindert exprimiert. Die von uns beobachteten zellulären Veränderungen hatten auch Einfluss auf das Verhalten der Mäuse. Wir konnten in verschiedenen Verhaltensversuchen Defizite bei Lernen, Konzentration und Aufmerksamkeit sowie ein verändertes Sozialverhalten beobachten. Alles Verhaltensauffälligkeiten, die auch in zu früh geboren Kindern beobachtet werden können. Die Ursachen für die O2-induzierte Schädigung des unreifen Gehirns sind vielschichtig. Primär führt die Hyperoxie zu oxidativen Stress (OS), welcher von uns in Form einer erhöhten Lipidperoxidation sowie einer erhöhten Ausbildung von Nitrotyrosin im Kortex bestätigt werden konnte. Oxidativer Stress kann zu Zell- und Gewebeschäden führen. Unreife Zellen und Vorläuferzellen sind gegenüber OS sehr vulnerabel. Wichtige Prozesse, wie die Myelinisierung, die Entwicklung und Reifung von Interneuronen sowie die Synaptogenese und die Ausbildung von Perineuronalen Netzen sind eng mit einander verbunden und können abhängig voneinander beeinträchtigt werden. In unserem Modell führt der OS u.a. zu einer Schädigung der Zellen der Weißen Substanz. Neben der Myelinisierung sekretieren Oligodendrozyten auch wichtige Faktoren für die Entwicklung von GABAergen Interneuronen. Einer dieser Faktoren ist der Glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF). Die Expression von GDNF war im Kortex nach Hyperoxie deutlich vermindert und ging einher mit der Schädigung der weißen Substanz. Wir konnten zusätzlich zeigen, das kortikale PVALB+ Interneurone den GDNF-rezeptor exprimieren und Oligodendrozyten im Kortex als GDNF-Quelle dienen können. Zellkulturversuche bestätigten zusätzliche eine O2-induzierte Reduktion der GDNF-Expression in oligodendrogliären Zellen. Die verminderte Sekretion kann demnach, neben dem OS, zu der beobachteten Schädigung der Interneurone geführt haben. Unsere Studie stützt die Annahme, dass eine Frühgeburt zu einem erhöhten OS führt, was interneuronale Defizite verursacht und zum klinischen Phänotyp beiträgt, der häufig bei Frühgeborenen zu finden ist. Die Prävention von OS in GABAergen Interneuronen könnte daher als Ziel für neuroprotektive Strategien dienen. Die ursprünglich angestrebte Generierung des Knockouts von Sdf1 in Astrozyten und Mikroglia kam leider aufgrund nicht planbarer Schwierigkeit bei Zucht und Haltung der Tiere nicht zustande.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

 
 

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