Validierung des Transkriptionsfaktors MITF und der Expression melanosomaler Proteine als therapeutische Zielstrukturen in atypisch teratoiden Rhabdoidtumoren (ATRT)

• Antragsteller: Professor Dr. Pascal Johann
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie ; Kinder- und Jugendmedizin
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 419396088

Atypisch teratoide, rhabdoide Tumore (ATRT) sind Tumore, die besonders häufig bei jungen Kindern vorkommen. Die genetische Grundlage dieser Erkrankung ist der Verlust von SMARCB1 (95% aller Fälle) oder SMARCA4 (5% aller Fälle)- bei beiden handelt es sich um Komponenten des SWI/SNF Komplexes, einem epigenetischen Remodeller. Die Mortalität von Kindern mit ATRT ist hoch und die wenigen Langzeitüberlebenden leiden an oft schwerwiegenden Nebenwirkungen der Therapie. Neue Therapieoptionen sind daher dringend notwendig. Trotz der genetischen Homogenität dieser Tumore haben Arbeiten der letzten Jahre gezeigt, dass auf epigenetischer Ebene drei Subgruppen von ATRT existieren (ATRT-TYR, ATRT-SHH, ATRT-MYC). Eine dieser Subgruppen, ATRT-TYR zeigt eine hohe Expression melanosomaler Gene, speziell von MITF, einem vorbekannten Oncogen in Melanomen. Im vorgelegten Antrag werden wir die Eignung von MITF und coregulierten Proteinen als therapeutisches Ziel in ATRT überprüfen. Vermittels MITF Inhibitoren werden wir prüfen ob die reduzierte Expression von MITF die Proliferation von ATRT Zellen beinträchtigt. Weiterhin werden wir knock-down Experimente durchführen und den Effekt der MITF Inhibition auf das Transkriptom von Zelllinien mittels Genexpressionarrays messen. Vermittels ChIP SICAP Analysen werden wir weiterhin herausfinden welche Proteine gemeinsam mit MITF DNA binden. Zur Translation der Erkenntnisse werden wir in vivo Experimente in Mäusen durchführen um als mittelfristiges Ziel eine Translation der Erkenntnisse in die Klinik zu ermöglichen,

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen