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Validierung des Transkriptionsfaktors MITF und der Expression melanosomaler Proteine als therapeutische Zielstrukturen in atypisch teratoiden Rhabdoidtumoren (ATRT)

Fachliche Zuordnung Hämatologie, Onkologie
Kinder- und Jugendmedizin
Förderung Förderung von 2019 bis 2024
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 419396088
 
Erstellungsjahr 2024

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Rhabdoid Tumore sind einer – gerade bei jungen Kindern < 3 Jahre – häufige embryonale Tumore. Sie treten zum einen intracerebral auf und werden dann als ATRT (atypisch teratoide Rhabdoidtumore) bezeichnet. In der molekularen Transkriptomanalyse einer Kohorte von 150 ATRT haben wir in einer grösseren Analyse im Jahr 2016 drei molekulare Subgruppen dieser Tumore identifizieren können (ATRT-TYR, ATRT-SHH, ATRT-MYC). Eine dieser Subgruppen (ATRT-TYR) ist durch die Überexpression von Proteinen gekennzeichnet, welche ansonsten überwiegend im Kontext von Melanomen relevant sind. Hierzu gehört z.B. der Transkriptionsfaktor MITF, der als onkogen bei dermatologischen Neoplasien bekannt ist. Daneben sind aber auch andere Gene/Proteine des melanosomalen Signalwegs (wie z.B. das Tyrosinase Gen TYR) hochreguliert, aber auch die Gene DCT und TYRP1. Die Funktion dieser Gene in ATRT ist bislang kaum bekannt – so ist beispielsweise nicht klar, ob diese Gene einen Hinweis auf die Ursprungszelle dieser ATRT-TYR Tumore geben können, oder die überexprimierten Proteine tatsächlich eine onkogene Funktion in den Tumorzellen haben. Die Identifikation einer funktionellen Rolle dieser Proteine hätte ggf. auch therapeutische Konsequenz, da sich ein Inhibitor des Proteins MITF in der präklinischen Entwicklung befindet. Das Projekt zur Exploration der Rolle melanosomaler Proteine in Rhabdoidtumoren hatte damit folgende Stossrichtungen: Über die Durchführung von MITF ChIP-Sequenzierungen an Primärtumoren haben wir die genomischen Stellen erfasst, an denen MITF bindet und dadurch die Ziele des Transkriptionsfakktor identifiziert. In einem zweiten Schritt konnten wir nachweisen, dass viele der Proteine, die auf genomischer Ebene MITF gebunden waren auch tatsächlich eine Überexpression aufwiesen. Hierzu haben wir Proteomanalysen vermittels einer Peptidlibrary durchgeführt. Zu den überexprimierten Proteinen, die von MITF abhängen gehören hierbei z.B. GPNMB, ein Glykoprotein, das an der Zelloberfläche von ATRT Zelllinien vorhanden ist und als mögliches Substrat für eine Immuntherapie dienen kann. Neben der Analyse von Bulk Tumordaten, haben wir ebenfalls insgesamt 16 Tumore mit besonderem Augenmerk auf die Einzelzellkomposition der Tumoren der Subgruppe ATRT-TYR untersucht: Hierbei konnten wir nicht nur demonstrieren, dass melanosomales Signaling nur in einer Subpopulation dieser Tumoren relevant ist – auch haben wir demonstriert, dass MITF ein co-enrichment mit anderen TF wie z.B. ESR1 und ZNF263 aufweist – ebenfalls TF, die im Melanom-Kontext relevant sind. Auch konnte gezeigt werden, dass Subpopulationen von ATRT-MYC eine residuelle Expression von MITF aufweisen. In einem zweiten, eher funktionell ausgerichteten Teil haben wir die Inhibition von MITF vermittels des Inhibitors ML329 in einer in insgesamt acht Zelllinien getestet. Hier haben wir nachweisen können, dass sechs ATRT Zelllinien eine hohe Suszeptibilität für den MITF Inhibitor (vergleichbar mit Melanomzelllinien) aufwiesen. Insgesamt haben diese Ergebnisse wesentlich zu unserem Verständnis von ATRT (insbesondere der Subgruppe TYR) beigetragen – weitere Folgeprojekte befinden sich in der Initiierung.

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