Regulation der Funktion und Pathogenität intestinaler TH17-Zellen durch das kommensale Mikrobiom

• Antragstellerin: Dr. Leonie Brockmann
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 420107599

TH17-Zellen sind integraler Bestandteil des intestinalen Immunsystems. Sie spielen eine entscheidende Rolle für die Barrierefunktion des Darms und sind unter physiologischen Bedingungen ohne Anzeichen einer Entzündung in der Lamina Propria vorhanden. Jedoch können TH17-Zellen auch zu der Pathologie von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED) beitragen. TH17-Zellen können somit sowohl pathogen als auch protektiv wirken. Mechanismen, welche die protektiven und pathogenen Eigenschaften in TH17-Zellen induzieren und/oder erhalten sind noch unzureichend verstanden. Es wird angenommen, dass es bei CED nach einem Barrieredefekt durch die Invasion von intestinalen Bakterien zu einer Induktion von pathogenen TH17-Zellen kommt. Ein Barrieredefekt im Darm kann daher zu einer ungewollten TH17-Immunreaktion gegen kommensale Mitglieder der Darmflora führen und so eine chronische Entzündung begünstigen. Die Identifizierung von Faktoren, welche die Pathogenität von intestinalen TH17-Zellen beeinflussen ist von direktem klinischen Interesse. Es ist mittlerweile bekannt, dass bestimmte kommensale Bakterien wie segmentierte Fadenbakterien (SFB) unter physiologischen Bedingungen TH17-Zellen induzieren, ohne einen Barrieredefekt oder eine Entzündungsreaktion im Darm hervorzurufen. Jedoch ist bisher nicht ausreichend erforscht, ob Darmflora-spezifische TH17-Zellen, welche unter homöostatischen Bedingungen induziert wurden, pathogene oder gewebsschützende Eigenschaften aufweisen. Mit dem beantragten Projekt planen wir diese Lücke zu schließen und SFB-spezifische TH17-Zellen in der Maus zu analysieren mit einem besonderen Schwerpunkt auf ihr pathogenes Potential, transkriptionelle Regulation und Stabilität. Darüber hinaus wollen wir verstehen, ob es ähnliche TH17-Subpopulationen im Darm von gesunden Menschen gibt. Unsere Hypothese ist, dass Darmflora-spezifische TH17-Zellen distinkt sind von inflammatorischen TH17-Zellen. Wir nehmen speziell an, dass homöostatisch-induzierte Darmflora-spezifische TH17-Zellen gewebsschützende Eigenschaften und eine nicht-pathogene Gensignatur aufweisen. Wir werden folgende spezifische Punkte adressieren: 1) Wir werden das Zytokinprofil und die Expression von co-inhibitorischen Rezeptoren von Darmflora-spezifischen TH17-Zellen analysieren und mittels RNA-Sequenzierungen die Gensignatur von homöostatischen SFB-spezifischen TH17-Zellen mit pro-inflammatorischen TH17-Zellen vergleichen; 2) Wir werden das pathogene Potential von Darmflora-spezifischen TH17-Zellen in CED-Mausmodellen testen; 3) Wir werden die Heterogenität und Gensignatur von humanen intestinalen TH17-Zellen mittels 'Single Cell Sequencing' untersuchen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Ivaylo Ivanov, Ph.D.