Regulation der Funktion und Pathogenität intestinaler TH17-Zellen durch das kommensale Mikrobiom
Immunologie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
T H 17-Zellen sind integraler Bestandteil des intestinalen Immunsystems. Sie spielen eine entscheidende Rolle für die Barriere-Funktion des Darms und sind unter physiologischen Bedingungen ohne Anzeichen einer Entzündung in der Lamina Propria vorhanden. Jedoch können T H 17-Zellen auch zu der Pathologie von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED) beitragen. T H 17-Zellen können somit sowohl pathogen als auch protektiv wirken. Mechanismen, welche die protektiven und pathogenen Eigenschaften in T H 17-Zellen induzieren und/oder erhalten sind noch unzureichend verstanden. Die Identifizierung von Faktoren, welche die Pathogenität von intestinalen T H 17-Zellen beeinflussen ist daher von direktem klinischen Interesse. Kommensale Bakterien können unter physiologischen Bedingungen T H 17-Zellen induzieren, welche keine Entzündungsreaktion im Darm hervorrufen. Ob kommensale T H 17-Zellen entzündlich oder nicht-pathogen sind, war unvollständig verstanden. In der vorliegenden Studie zeigen wir, dass kommensale T H 17-Zellen nicht nur nicht-entzündlich waren, sondern ein entzündungshemmendes Programm besaßen, das bekannten nichtpathogenen T H 17-Zellen ähnelte. Basierend auf unsren Daten und veröffentlichten Datensätzen, konnten wir die Kernsignatur von nicht-pathogenen T H 17-Zellen identifizieren. Dieses Programm beinhaltete unter anderem die Expression von IL-10 und koinhibitorischen Rezeptoren. Darüber hinaus konnten kommensal-spezifische T H 17-Zellen die T-Zell-Proliferation von naiven CD 4 T-Zellen in vitro unterdrücken. Demgemäß waren kommensal-spezifische T H 17-Zellen nicht nur nicht-pathogen, sondern besaßen regulatorische Funktion. IL-10-produzierende kommensal-spezifische T H 17-Zellen wurden nur an der Stelle der Bakterienkolonisierung im Dünndarm gefunden und besaßen einen gewebsresidenten Phänotyp. Einzelzellsequenzierung zeigte darüber hinaus, dass kommensal-spezifische T H 17-Zellen sehr heterogen waren. Sie besaßen unterschiedliche Untergruppen von Il10-exprimierenden entzündungshemmenden T H 17-Zellen und Progenitorzellen. Wenn Immun-Homöostase gestört war, entwickelten sich kommensal-spezifische T H 17-Zellen nicht in entzündungshemmende T H 17-Zellen, sondern erwarben Eigenschaften von pathogenen T H 17-Zellen. Ob diese pathogenen kommensalen T H 17-Zellen direkt an entzündlichen Prozessen, auch außerhalb des Darms, beteiligt sind, muss noch weiterführend adressiert werden.
