Die Rolle des Morphogen Rezeptor LRP2 in Herzentwicklung und angeborenen Herzfehlern

• Antragsteller: Professor Dr. Thomas E. Willnow, seit 3/2023
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsbiologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 420380317

Das Low Density Lipoprotein Receptor-related Protein 2 (LRP2) ist ein Membranrezeptor, der für den sonic hedgehog (SHH) Signalweg während der Entwicklung des Zentralnervensystems (ZNS) essenziell ist. LRP2 Mutationen in Patienten mit dem autosomal rezessiv vererbbaren Donnai-Barrow Syndrom resultieren in verheerenden Missbildungen des embryonalen ZNS, insbesondere des Vorderhirns, und in schweren kraniofazialen Fehlbildungen. Diese Defekte sind als Holoprosenzephalie (HPE) bekannt und die häufigste Vorderhirn Anomalie im Menschen. HPE ist auch in LRP2 defizienten Mausmodellen zu beobachten und bestätigt damit die Relevanz von Mausmodellen, um humane LRP2 Defekte zu analysieren. Interessanterweise haben neuere Studien in Patienten sowie Mausmodellen gezeigt, dass Mutationen im LRP2 Gen der Grund für Fehlbildungen der ventrikulären Ausflusstrakte sind, die sich normal in Aorta und Pulmonalarterie teilen. Konotrunkale Fehlbildungen führen in betroffenen Individuen zu einer verminderten Sauerstoffzufuhr in den Körperkreislauf. Sie betreffen 30% aller angeborenen Herzdefekte im Menschen (1% aller Lebendgeburten) und bestätigen somit die klinische Relevanz dieses Musterbildungsprozess und die Priorität, die bislang ungeklärte Funktion von LRP2 in diesem Prozess aufzuklären. Im vorliegenden Antrag werden wir LRP2 defiziente Mausmodelle und Gewebekulturen aus diesen Mausmodellen benutzen, um die molekulare Wirkungsweise von LRP2 zu studieren und zu klären, warum eine gestörte LRP2 Aktivität in Septierungsdefekten der Ausflusstrakte resultiert. Unsere Studien werden wichtige Hinweise geben, um die molekularen Mechanismen, die zu angeborenen Herzfehlern führen, aufzuklären. Darüber hinaus werden unsere Studien die Rolle von LRP2 als genetischen Faktor in der Ausbildung von humanen Missbildungen aufklären.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Ehemalige Antragstellerin: Dr. Annabel Christ, bis 2/2023