Die Rolle des Morphogen Rezeptor LRP2 in Herzentwicklung und angeborenen Herzfehlern
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Ein Großteil angeborener Herzfehler betreffen Fehlbildungen des Ausflusstraktes, sogenannte konotrunkale Fehlbildungen. Diese sind gekennzeichnet durch eine mangelhafte oder fehlende Separierung der Aorta und der Pulmonalarterie, wodurch sauerstoffarmes Blut in den arteriellen Kreislauf gelangt und zu einer Sauerstoffunterversorgung des Organismus führt. Neueste genetische Untersuchungen in der Maus und am Menschen haben Mutationen im Gen für LRP2 als mögliche Ursache für eine fehlerhafte Ausbildung des Ausflusstraktes identifiziert. LRP2 ist ein Endozytose-Rezeptor, welcher für die zelluläre Rezeption von Signalen des Morphogens Sonic Hedgehog (SHH) notwendig ist. Warum LRP2 für die korrekte Entwicklung der Ausflusstraktes nötig ist und warum ein erblicher Defekt im Rezeptorgen konotrunkale Anomalien bedingt, blieb jedoch bisher ungeklärt. Die Klärung dieser Frage gelang uns nun im Rahmen dieses Forschungsvorhabens. Durch Untersuchungen an Mäusen mit induziertem LRP2 Gendefekt konnten wir feststellen, dass LRP2 in kardialen Stammzellen des sekundären Herzfeldes exprimiert wird. Diese Stammzellen tragen während der Separierung des Ausflusstraktes in Aorta und Pulmonalarterie zur nötigen Verlängerung des Ausflusstraktes bei. Der Verlust der LRP2 Funktion führt zu einer Störung des SHH Signalweges dieser Zellen. Als Konsequenz dieser Signalstörung kommt es zu ihrer vorzeitigen Differenzierung in Kardiomyozyten, während sie in das Myokard des Ausflusstraktes wandern. Im Ergebnis führen diese Differenzierungsdefekte zu einer Verkürzung des sich entwickelnden Ausflusstraktes und zu einer gestörten Separierung in Aorta und Pulmonalarterie. Unsere Untersuchungen haben LRP2 als wesentlichen Regulator SHH-abhängiger Differenzierungsprozesse im sekundären Herzfeld identifiziert und Aufschluss über die molekulare Ursache konotrunkaler Fehlbildungen im LRP2-defizienten Organismus erbracht.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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LRP2 controls sonic hedgehog-dependent differentiation of cardiac progenitor cells during outflow tract formation. Human Molecular Genetics, 29(19), 3183-3196.
Christ, Annabel; Marczenke, Maike & Willnow, Thomas E.
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GAS1 is required for NOTCH-dependent facilitation of SHH signaling in the ventral forebrain neuroepithelium. Development, 148(21).
Marczenke, Maike; Sunaga-Franze, Daniele Yumi; Popp, Oliver; Althaus, Irene W.; Sauer, Sascha; Mertins, Philipp; Christ, Annabel; Allen, Benjamin L. & Willnow, Thomas E.
