Experimentelle Therapie von Gliomen: Interferenz mit der Expression und der Funktion des Transkriptionsfaktors Stat3 (signal transducer and activator of transcription) in Kulturzellen und in immunokompetenten, syngenen Mäusen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Mit der Etablierung von in vitro, ex vivo und in vivo Modellen zur Evaluierung pharmakologischer und siRNA vermittelter StatS Inhibitionsstrategien bei malignen Gliomen haben wir methodische Fortschritte erzielt 1) indem wir die pharmakologische Inhibition der Stat3 Aktivität rasch (< 2h) und bei geringer Dosis (< 50 pm) erreichen konnten, 2) indem wir die tumorzellautonome Rolle von Stat3 für die Proliferation, Migration und Invasion in vitro sowie speziell für die diffuse Infiltration in das normale Himparenchym ex vivo darstellen konnten, 3) in dem wir in vitro und in vivo Modelle kombiniert haben und dadurch die pharmakologische Applikationsform für die StatS Inhibition (Modellsubstanz Curcumin) an die reale Kliniksituation approximieren konnten. Faktisch wurde klar, dass die Hemmung der StatS Aktivität mit dem Naturstoff Curcumin einen signifikanten anti-kanzerogenen Effekt auf Gliomzellen in vitro und in vivo ausübt. Mechanistisch verläuft diese Inhibition über die upstream gelegenen Januskinasen 1 und 2. Die tumorzellautonome Stat3 Inaktivierung durch siRNA reduzierte die Expression der pro-tumorigenen Zielgene (HIF-1a, MMP-2, MMP-9 und VEGF) sowie der mesenchymalen Regulatoren Snail und Twist, die für die Migration und Invasion von Gliomzellen mitverantwortlich sind. Unser Befund deutet auch auf einen neuartigen Aktivierungsmodus von HIF-1 a hin. Bemerkenswert ist vor allem, dass die Hemmung der StatS Signalkette in den Gliomzellen besonders die für die Inoperabilität der Glioblastome angeschuldigte Infiltration und somit die Gefahr einer Rezidivierung unterdrückt. Unsere Ergebnisse legen nahe, dass die Jak/StatS Inhibitionsstrategie grundsätzlich für eine Patienten schonende Behandlung geeignet ist. Die anti-kanzerogene Wirkungsweise und die hohe Akzeptanz von Neutraceuticals bei den Patienten könnten zu einer schnellen Translation verhelfen. Ob Neutraceuticals (hierdie Modellsubstanz Curcumin) generell den synthetisch hergestellten, Inhibitoren (z.B. AZD1480), oder gezielt wirkenden Peptidaptameren in der klinischen Anwendung überlegen sind, muss in weiteren Studien abgeklärt werden.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Dietary Curcumin attenuates glioma growth in a syngeneic mouse model by inhibition of the STAT3 signaling pathway. Clin Cancer Res 2010
Weissenberger, J. Priester, M., Bernreuther, C, Glatzel, M. Seifert, V., and Kögel, D.
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The nontoxic natural compound Curcumin exerts anti-proliferative, antimigratory, and anti-invasive properties against malignant gliomas. BMC Cancer 2010
Senft, C, Polacin, M., Priester, M., Seifert, V., Kögel, D., and Weissenberger, J.
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Inhibition of the JAK/STAT3 signaling pathway impedes the migratory and invasive potential of human glioblastoma cells. J Neurooncol 2010
Senft, C , Priester, M., Polacin, M., Seifert, V., Kögel, D., and Weissenberger, J.
