Neuroprotektive und neuroregenerative Wirkungen neuer TSPO-Liganden im peripheren Nervensystem

• Antragsteller: Michael Schumacher, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Kognitive, systemische und Verhaltensneurobiologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 403161218

TSPO stellt eine interessante pharmakologische Zielstruktur zum Schutz von Neuronen und zur Erhöhung der Geschwindigkeit der axonalen Regeneration im peripheren Nervensystem dar. TSPO Liganden bieten daher vielversprechende therapeutische Perspektiven für die periphere Nervenregeneration. Als Teil eines mitochondrialen Membranproteinkomplexes reguliert TSPO diverse Aktivitäten von Mitochondrien. Seine am besten charakterisierte Funktion ist der intramitochondriale Transport von Cholesterin, ein limitierender Schritt in der Steroidsynthese. Die genaue Rolle von Steroiden bei der Vermittlung der regenerativen Wirkungen von TSPO Liganden muss jedoch noch definiert werden.Grünenthal hat neue effiziente TSPO Aktivatoren entwickelt, welche die funktionelle Regeneration von sensorischen Neuronen und Motoneuronen nach schweren peripheren Nervenschäden fördern und die Entstehung neuropathischer Schmerzen verhindern. Diese Moleküle sind dual wirksame Liganden, da sie sowohl TSPO als auch spannungsgesteuerte Kaliumkanäle der Kv7-Familie aktivieren. Diese Ionenkanäle regulieren die neuronale Erregbarkeit und spielen eine Rolle bei der Entstehung von neuropathischem Schmerz. Dies führte zu der Hypothese, dass die Koaktivierung von TSPO und Kv7-Kanälen additiv sein oder sogar die pharmakologischen Wirkungen der einzelnen Mechanismen verstärken könnte.Ziele unseres Projekts sind, die Hypothese dieser Doppelaktivierung experimentell zu überprüfen und die Rolle von Steroiden für die neuroprotektiven und neuroregenerativen Effekte der TSPO Aktivierung zu klären. Zu diesem Zweck haben wir experimentelle „Crush“-Läsionen der Spinalnerven im Halsbereich und des Ischiasnervs bei der Ratte entwickelt. Ferner verwenden wir transgenetische, pharmakologische und biochemische Methoden. Der jeweilige Beitrag von TSPO und Kv7-Kanälen zum kurativen Potential der Substanzen kann dank der Verfügbarkeit von TSPO Knockout-Ratten und von selektiven TSPO und Kv7 Liganden studiert werden. Um die Bedeutung der TSPO stimulierten Steroidsynthese zu untersuchen stehen selektive potente Inhibitoren von steroidbildenden Enzymen und Steroidrezeptoren zur Verfügung. Steroidkonzentrationen in peripheren Nerven werden mittels Gaschromatographie/Tandem-Massenspektrometrie (GC-MS/MS) analysiert. Diese Technologie ist eine Referenzmethode für die spezifische und empfindliche Analyse von Steroidprofilen. Ferner stellt unsere GC-MS/MS-Plattform eine zentrale Einrichtung für Steroidmessungen für die gesamte Forschergruppe dar.Neuroprotektion und Neuroregeneration im peripheren Nervensystem deckt einen wichtigen medizinischen Bedarf ab. Die gemeinsame TSPO- und Kv7-Kanalaktivierung stellt möglicherweise einen neuen therapeutischen Ansatz für die Behandlung von traumatischen peripheren Nervenverletzungen und von peripheren Axonopathien einschließlich diabetischer und toxischer Neuropathien dar.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 2858: Bedeutung des Translokator Proteins (18kDa) (TSPO) als diagnostische und therapeutische Zielstruktur im Nervensystem
• Internationaler Bezug: Frankreich