FOR 2858:  Bedeutung des Translokator Proteins (18kDa) (TSPO) als diagnostische und therapeutische Zielstruktur im Nervensystem

• Fachliche Zuordnung: Medizin ; Biologie
• Förderung: Förderung seit 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 403161218

TSPO moduliert viele Funktionen wie Cholesteroltransport, Steroidsynthese und mitochondriale Bioenergetik. TSPO spielt eine Rolle bei Neurodegeneration, Neoplasie, Inflammation sowie bei Stress und Angst. Diese interdisziplinäre Forschungsgruppe aus Wissenschaftlern der Universität Regensburg, der LMU München und des DZNE Göttingen hat zum Ziel, Physiologe und Pathophysiologe von TSPO im Nervensystem zu charakterisieren und TSPO als diagnostische und therapeutische Zielstruktur zu beschreiben. Sie ist in drei Bereiche unterteilt. Bereich A beschäftigt sich mit TSPO PET bei Gliomen sowie Gewebecharakterisierung, Bereich B widmet sich der Struktur und Funktion des TSPO Moleküls, während Bereich C das therapeutische Potential von TSPO Liganden untersucht. Während der ersten Förderperiode konnten wir im Bereich A zeigen, dass TSPO PET eine prognostische Bedeutung für Gliompatienten hat und dass sowohl Tumor- als auch Mikrogliazellen zum TSPO PET Signal beitragen. Ferner fanden wir, dass TSPO die Immunantwort gegen Gliome abschwächt. Im Bereich B identifizierten wir Spektren für humanes TSPO und konnten zeigen, dass die TSPO Expression eine Vielzahl mitochondrialer Funktionen beeinflusst. Im Bereich C beschrieben wir neuroprotektive Effekte von TSPO Liganden in sensorischen und Motoneuronen sowie protektive Effekte bei retinaler Schädigung. Ferner konnten wir zeigen, dass kognitive Beeinträchtigung durch Benzodiazepine sowie der Verlust von dendritischen Fortsätzen über TSPO vermittelt wird. Die anxiolytischen Effekte von TSPO Liganden in Tiermodellen für Angst und Stress waren geschlechtsspezifisch. In einer klinischen Studie an Probanden fanden wir eine differentielle Modulation neuronaler Netzwerke durch TSPO Liganden im Vergleich zu Benzodiazepinen in einem Angst- und Stressparadigma. Während der zweiten Förderperiode wollen wir im Bereich A die Bedeutung von TSPO PET für die Langzeit-Prognose bei Gliompatienten aufzeigen und das TSPO PET Signal auf Einzelzellebene mittels Radiotracing analysieren. Ferner möchten wir die Eignung von TSPO als Zielstruktur für eine Immuntherapie untersuchen. Im Bereich B wollen wir die Interaktion von humanem TSPO mit diagnostischen und therapeutischen TSPO Liganden sowie die Bedeutung klinisch relevanter Polymorphismen in Bezug auf mitochondriale Funktion charakterisieren. Im Bereich C wollen wir die Bedeutung von TSPO Expression und Modulation in Bezug auf Neurodegeneration und retinale Funktion untersuchen. In translationalen Studien soll TSPO Expression und Modulation bei akutem und chronischem Stress in Bezug auf Verhalten und Neuroplastizität charakterisiert werden. In einer ersten proof of concept Studie bei Depression als stress-bezogener Erkrankung möchten wir prüfen, inwieweit TSPO Liganden rasch wirksame Antidepressiva sein könnten über Modulation von Neurosteroidsynthese und neuronalen Netzwerken. Während der zweiten Förderperiode möchten wir das klinische Potential von TSPO herausarbeiten.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Internationaler Bezug: Frankreich

Projekte

• Architektur und Funktion des mitochondrialen VDAC/TSPO Superkomplexes (Antragstellerinnen / Antragsteller Wetzel, Christian H. ;  Ziegler, Christine Maria )
• Biologische Funktionen des glialen TSPO in Netzhaut- und Gehirnmodellen der Cholesterinspeicherkrankheit Niemann-Pick Typ C (NPC) (Antragstellerinnen Grosche, Antje ;  Tahirovic, Ph.D., Sabina )
• C3: Die Rolle von TSPO in der strukturellen Plastizität dendritischer Spines unter physiologischen Bedingungen und in neurodegenerativen Erkrankungen (Antragsteller Herms, Jochen W. )
• Die Rolle von TSPO für die T-Zell vermittelte Immunkontrolle des Glioblastoms (Antragsteller Beckhove, Philipp ;  Hau, Peter )
• Die Rolle von TSPO für die T-Zell vermittelte Immunkontrolle des Glioblastoms (Antragsteller Beckhove, Philipp ;  Hau, Peter )
• Die Rolle von TSPO in Neuronen, Mikroglia und des noradrenergen System nach akutem und chronischem Stress (Antragsteller Herms, Jochen W. ;  Paeger, Lars )
• Differentielle Effekte von TSPO Liganden auf fuktionelle Konnektivität und Metabolismus im menschlichen Gehirn bei Furcht und Angst (Antragstellerinnen / Antragsteller Nothdurfter, Caroline ;  Rupprecht, Rainer ;  Schwarzbach, Jens )
• Histologische und molekulare Charakterisierung der TSPO-Anreicherung (Antragsteller Brendel, Matthias ;  Riemenschneider, Markus J. )
• Interaktionen des TSPO Systems im Gehirn mit Stress-relevanten Systemen unter akuten und chronischen Stressbedingungen (Antragstellerinnen / Antragsteller Bosch, Oliver ;  Neumann, Inga D. )
• Kernresonanzspektroskopie des menschlichen TSPO (Antragsteller Zweckstetter, Markus )
• Koordinationsfonds (Antragsteller Rupprecht, Rainer )
• Neuroprotektive und neuroregenerative Wirkungen neuer TSPO-Liganden im peripheren Nervensystem (Antragsteller Schumacher, Ph.D., Michael )
• TSPO PET von Gliomen als diagnostischer Marker im menschlichen Gehirn (Antragstellerinnen / Antragsteller Albert, Nathalie ;  Bartenstein, Peter ;  von Baumgarten, Louisa )
• Zeitliche und räumliche Veränderungen der TSPO-Expression im Glioblastom unter Therapie und während des Krankheitsverlaufs – eine multimodale TSPO-PET-, Aminosäure-PET- und MRT-Studie (Antragstellerinnen Albert, Nathalie ;  von Baumgarten, Louisa )

• Sprecher: Professor Dr. Rainer Rupprecht