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Projekt
Histologische und molekulare Charakterisierung der TSPO-Anreicherung
Antragsteller
Dr. Matthias Brendel; Professor Dr. Markus J. Riemenschneider
Fachliche Zuordnung
Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
Förderung
Förderung seit 2019
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 403161218
TSPO ist in neoplastisch transformierten Geweben wie Glioblastomen häufig hochreguliert. Dies kann von Nutzen für die PET-Bildgebung von Hirntumoren sein. Die TSPO-Expression ist höher in IDH-Wildtyp-Glioblastomen im Vergleich zu diffus infiltrierenden WHO-Grad II und WHO-Grad III Astrozytomen. Auch zeigt der prognostisch ungünstige mesenchymale Expressionssubtyp eine höhere TSPO-Expression als der klassische oder proneurale Subtyp. Wir konnten zeigen, dass der Verlust der TSPO Promotermethylierung zur TSPO-Überexpression in diesen Tumoren beiträgt. Aufgrund der Heterogenität der Zellpopulationen, die zum TSPO-Signal beitragen, stellt die exakte Interpretation des Bildgebungsmarkers jedoch eine Herausforderung dar. Wir haben herausgefunden, dass neben den myeloiden Zellen die glialen Tumorzellen maßgeblich zum TSPO-Signal beitragen. Nichtsdestotrotz verändert sich die Zellzusammensetzung der Tumoren im Krankheitsverlauf mit Erhöhung des Anteils reaktiver und resorptiver Veränderungen unter Therapie. Wir planen deshalb eine longitudinale Studie mit der Sammlung von Gewebeproben von Primärtumoren und Rezidiven, die alle für ihre TSPO-Anreicherung charakterisiert wurden. Wir werden die Proben genauestens histologisch und molekular auf ihre TSPO-Expression, die Zellkomposition sowie ihre RNA-Expressionsprofile untersuchen. Unter Verwendung der Methodik des „in vitro scRadiotracings“ werden wir parallel die TSPO-Expression und -Anreicherung in den Geweben untersuchen. Um die TSPO-Tracer-Markierung auf zellulärer Ebene weiter zu entwirren, werden wir auch eine Rückwärtstranslation durchführen, indem wir das murine SB28-Modell mittels scRadiotracing untersuchen. Dieses Modell ist durch eine hohe Ähnlichkeit der Zellen in der Tumorumgebung zum humanen Glioblastom charakterisiert, wenn es in immunkompetente Mäuse implantiert wird. Zudem verwenden wir NMRI Foxn1nu/nu-Mäuse, die mit primären humanen Glioblastomzellen und SB28 Zellen transplantiert werden, um die TSPO Traceraufnahme in der Einzelzelle zwischen humanen und murinen Zelllinien mittels scRadiotracing zu vergleichen. Um einen breiteren Überblick über die TSPO-Markierung im menschlichen Hirngewebe zu gewinnen, werden wir Gewebe-Microarrays färben, die ein breites Spektrum neoplastischer und nicht-neoplastischer Erkrankungen abbilden und auch nicht-pathologische Gewebe aus verschiedenen Hirnregionen einbeziehen. Indem wir die hier gewonnen Ergebnisse mit den TSPO-PETs von entsprechenden Patienten/Hirnregionen zusammenbringen, werden wir eine räumliche Übersicht der TSPO-Expression im gesunden und kranken Hirngewebe entwickeln, die von großem klinischem Nutzen sein wird. Zusammenfassend wird unser Ansatz der Integration von histologischen, molekularen und Bildgebungsdaten einzigartige Einsichten in die TSPO-PET Anreicherungsmuster generieren und dabei helfen, die klinische Relevanz dieses neuen Bildgebungsmarkers besser und umfassender zu verstehen.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
