C3: Die Rolle von TSPO in der strukturellen Plastizität dendritischer Spines unter physiologischen Bedingungen und in neurodegenerativen Erkrankungen

• Antragsteller: Professor Dr. Jochen W. Herms, seit 1/2023
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 403161218

Mikroglia und Proteine, welche primär als Entzündungsmediatoren dienen, wie z.B. Komponenten des Komplementsystems, beteiligen sich auch an der physiologischen Eliminierung von Synapsen, dem sog. „synaptic pruning“. Dies geschieht einerseits im Rahmen einer Umformung der Synapsen während der Adoleszenz, andererseits bei Prozessen wie Lernen und Gedächtnis. Ferner sind Mikrogliaaktivierung und entzündliche Veränderungen wichtige Charakteristika neurodegenerativer Erkrankungen, z. B. M. Alzheimer oder M. Parkinson. Unsere Hypothese ist, dass eine chronische Aktivierung von Mikroglia bei diesen Krankheiten zu einem pathologischen Synapsenverlust durch aberrante Aktivierung dieser physiologischen Mechanismen führt. Zudem wird diskutiert, dass ähnliche Mechanismen Synapsenverlust in spezifischen Hirnregionen verursachen können, welcher mit Psychosen einhergeht.Eine vermehrte Expression von TSPO in Mikroglia ist ein typisches Zeichen einer Entzündung im Gehirn und wird auch bei neurodegenerativen Erkrankungen beobachtet. In Vorversuchen konnten wir nachweisen, dass eine Aktivierung von TSPO auch in Abwesenheit entzündlicher Veränderungen zu einer Reduktion exzitatorischer Postsynapsen führt. Zudem konnte durch eine pharmakologische Modulation der TSPO Aktivität der kortikale Synapsenverlust bei einem Tiermodell für M. Parkinson aufgehoben werden.Als ersten Teil dieses Projekts planen wir, die Effekte von TPSO Liganden und TSPO Aktivität auf Synapsendichte und -umsatz unter physiologischen Bedingungen mittels in vivo Multiphotonenmikroskopie und ex vivo Konfokalmikroskopie zu untersuchen. Wir werden Mikroglia-spezifische TSPO Knockout Mäuse verwenden, um die Rolle von Mikroglia und TSPO in diesen Zellen beim physiologischen Synapsenumsatz zu verstehen. In Folge planen wir, die Auswirkung von Mikroglia-spezifischem TSPO Knockout und pharmakologischer Modulation der TSPO Aktivität in Tiermodellen für neurodegenerative Erkrankungen zu studieren. Dadurch können wir feststellen, ob TSPO als eine versprechende pharmakologische Zielstruktur zur Behandlung des Synapsenverlustes, welcher ein wichtiges morphologisches Korrelat für die kognitive Dysfunktion bei neurodegenerativen Erkrankungen darstellt, angesehen werden kann. In Zusammenarbeit mit Projekt C4 planen wir ferner, die Auswirkungen von TSPO Modulation in Tiermodellen von Stress und Angststörungen im Hinblick auf synaptische Aktivität zu untersuchen.Zuletzt wollen wir die unterschiedlichen Aktivierungszustände von isolierter Mikroglia in unbehandelten und behandelten Tiermodellen für M. Alzheimer und M. Parkinson mittels RNASeq untersuchen. Dadurch erhoffen wir, die zellulären Mechanismen von Mikrogliaaktivierung bei diesen Erkrankungen genauer aufklären und so ggf. neue pharmakologisch behandelbare Signalkaskaden entdecken zu können.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 2858: Bedeutung des Translokator Proteins (18kDa) (TSPO) als diagnostische und therapeutische Zielstruktur im Nervensystem
• Ehemaliger Antragsteller: Mario M. Dorostkar, Ph.D., bis 1/2023