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Projekt
Die Rolle von TSPO für die T-Zell vermittelte Immunkontrolle des Glioblastoms
Antragsteller
Professor Dr. Philipp Beckhove; Professor Dr. Peter Hau
Fachliche Zuordnung
Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
Immunologie
Immunologie
Förderung
Förderung seit 2023
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 403161218
Das Glioblastom (GB) ist der bösartigste und häufigste primäre Hirntumor mit einer medianen Überlebenszeit von weniger als 21 Monaten. Abgesehen von molekularen Veränderungen hängt die Pathogenese des GB weitgehend von Mechanismen der Immunabwehr ab. Translokator-Protein 18 kDa (TSPO) dient als prognostischer Biomarker für GB, da seine Expression im Vergleich zum gesunden Gehirn erhöht ist und eine positive Korrelation mit der Malignität aufweist. Auf der Grundlage vorläufiger Ergebnisse stellten wir in der ersten Förderperiode die Hypothese auf, dass TSPO zum Fortschreiten des GB beiträgt, indem es Hirntumor-initiierende Zellen (BTICs) vor der Abstoßung durch das Immunsystem schützt. Wir konnten zeigen, dass die Expression von TSPO in BTICs durch tumorreaktive T-Zellen und T-Zell-abgeleitete Faktoren induziert wird. Hier konnten wir IFNγ und TNFα als wichtigste Induktoren identifizieren. Durch die Analyse von Einzelzell-RNA-Seq-Daten aus primären GB-Proben konnten wir außerdem IFNγ- und TNFα-vermittelte Signalwege als wichtige Ursache für die TSPO-Expression im menschlichen GB bestätigen. Im Hinblick auf seine Rolle bei der Immunresistenz von GB konnten wir zeigen, dass die Herunterregulierung von TSPO GB-Zelllinien und BTICs gegen T-Zell vermittelte Zytotoxizität sensibilisiert und die Migrationsfähigkeit von BTICs beeinträchtigt. Unsere Daten zeigen, dass TSPO BTICs selektiv vor TRAIL-induzierter Apoptose schützt. Die experimentelle Regulierung der TSPO-Aktivität durch synthetische TSPO-Liganden erhöhte die pro-apoptotische Wirkung von TRAIL und beeinträchtigte die mitochondriale Aktivität. Transkriptom-Expressionsanalysen an TSPO+/- BTICs ergaben, dass von TSPO kontrollierte Gene die mit Apoptoseresistenz, Stammzellmerkmalen und der Induktion therapieresistenter mesenchymaler Eigenschaften in BTICs in Zusammenhang stehen, differentiell exprimiert werden. In der zweiten Förderperiode ist unser erstes Ziel, die Mechanismen zu entschlüsseln, wie TSPO die Stammzellenbildung und die Resistenz gegen die von Immunzellen ausgelöste Apoptose in GB steuert und dadurch die Bildung eines therapieresistenten GB-Phänotyps bewirkt. Insbesondere werden wir die durch TSPO regulierten Stammzell- und anti-apoptotischen Treibergene im Vergleich zu den direkten Auswirkungen von TSPO auf Regulation von Apoptose untersuchen. Hierfür werden wir auch überprüfen, wie TSPO die Zugänglichkeit von regulatorischen Elementen in der DNA beeinflusst. Zudem werden wir die Rolle von TSPO bei der Immunresistenz von GB in vivo analysieren, indem wir die Tumorabstoßung und Immuninfiltration sowie die Resistenz gegen CAR-T-Zellen in zwei syngenen Mausmodellen untersuchen. Schließlich werden wir die gewonnenen Ergebnisse nutzen, um translationale Strategien zur Aufhebung der von TSPO bei GB vermittelten Immunresistenz zu entwickeln. Insgesamt werden wir dadurch die Hemmung von TSPO als neuen Ansatz zur Verbesserung der Effizienz der Immuntherapie gegen das GB weiter vorantreiben.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
