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Projekt
Die Rolle von TSPO in Neuronen, Mikroglia und des noradrenergen System nach akutem und chronischem Stress
Antragsteller
Professor Dr. Jochen W. Herms; Dr. Lars Paeger
Fachliche Zuordnung
Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
Förderung
Förderung seit 2023
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 403161218
Das 18kDa große Translokator Protein (TSPO) ist ein attraktives neues Zielmolekül in der Behandlung psychiatrischer und neurologischer Krankheiten. Dieses Protein ist in der äußeren mitochondrialen Membran lokalisiert und unter anderem beim Cholesterol-Transport in das Innere von Mitochondrien beteiligt. Unsere eigenen Forschungsergebnisse haben gezeigt, dass die Mikroglia-abhängige Regulation der Synapsen-Dichte in Abhängigkeit von der Expression von TSPO im Gehirn steht. Weiter konnten wir zeigen, dass der TSPO-Ligand Diazepam über eine Aktivierung von Mikroglia die Dichte exzitatorischer Synapsen reduziert und einer kognitiven Beeinträchtigung bedingt. In dem hier beantragten Vorhaben wollen wir zum einen die Rolle der TSPO in Mikroglia beim akutem und chronischen Stress für die synaptische Plastizität untersuchen. Zum anderen wollen wir die Rolle der TSPO Expression in den Nervenzellen verstehen, die die Aktivität von Mikroglia unter physiologischen Bedingungen kontrollieren – die Neurone des Locus Coeruleus (LC) im Hirnstamm – die einzige Quelle für Noradrenalin im Vorderhirn. Die Neurone des LC werden durch akuten Stress aktiviert und chronischer Stress stört seine Funktion nachhaltig. So soll zum einen ein Mausmodel für akuten Stress durch Immobilation und zum anderen ein Model für chronisch psychosozialem Stress zum Einsatz kommen. Vor, während und im Anschluss an diese Stressoren wird die synaptische Plastizität mit Hilfe der im Labor gut etablierten in vivo 2-Photonenmikroskopie in 2 unterschiedlichen kortikalen Regionen untersucht werden. Darüber hinaus sollen Verhaltensexperimente klären inwiefern die TSPO-Liganden Etifoxin und ONO-2952 dazu in der Lage sind, negative Symptome, wie verminderte kognitive Leistung, abzumildern oder umzukehren. Weiterhin wird die spezifische Rolle von TSPO in Neuronen durch in vitro elektrophysiologische Experimente und opto- bzw. chemogenetische Experimente untersucht werden. So wollen wir die Rolle des Locus Coeruleus für die synaptische Plastizität in der Hirnrinde nach akutem und chronischem Stress aufklären. Mithilfe der in vivo Miniatur-Endomikroskopie wollen wir schließlich untersuchen, wie sich die neuronale Aktivität im LC bei akutem und chronischem Stress verändert und ob TSPO-Liganden diese Änderungen umzukehren.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
