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Projekt
Biologische Funktionen des glialen TSPO in Netzhaut- und Gehirnmodellen der Cholesterinspeicherkrankheit Niemann-Pick Typ C (NPC)
Antragstellerinnen
Professorin Dr. Antje Grosche; Sabina Tahirovic, Ph.D.
Fachliche Zuordnung
Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
Förderung
Förderung seit 2019
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 403161218
Translokatorprotein 18 kDa (TSPO), ein integrales Protein der äußeren Mitochondrienmembran, wird, wenn auch kontrovers diskutiert, eine Rolle bei der Neurosteroidogenese, der mitochondrialen Funktion, dem Zellstoffwechsel und der Neuroinflammation zugeschrieben. Im zentralen Nervensystem (ZNS) wird TSPO primär in Ependymzellen, Mikroglia und Astrozyten exprimiert, wobei sich sein zelluläres Expressionsmuster erheblich unter neuroinflammatorischen bwz. degenerativen Bedingungen ändert. Für die Retina gilt TSPO als Regulator des Cholesterin- und Neurosteroid-Stoffwechsels, so dass sie als ideales und vor allem leicht zu untersuchendes Modell dient, um zelltypspezifische positive oder nachteilige Auswirkungen von TSPO zu analysieren. Im gesunden Gewebe fanden wir die höchste TSPO-Expression in Müllerzellen, den wichtigsten Makroglia in der Retina. Im Gegensatz dazu wird TSPO während Netzhautpathologien stark von reaktiven Mikroglia hochreguliert. Im aktuellen Projekt wollen wir die Funktion von glialem TSPO in der Netzhaut mit Ergebnissen von korrespondierenden Zelltypen im Gehirn vergleichen. Um die Funktion von TSPO sowohl unter physiologischen als auch unter neurodegenerativen Bedingungen zu bestimmen, haben wir das Modell der Stoffwechselerkrankung Niemann Pick Typ C (NPC) mit ausgeprägter Netzhaut- und Gehirnpathologie ausgewählt. Diese monogenetische Krankheit wird meist durch einen Funktionsverlust von NPC1 verursacht und ist durch Cholesterinspeicher- und Stoffwechseldefekte gekennzeichnet. In unserem neuen Mikroglia-spezifischen NPC1-Knockout-Modell fanden wir frühe zellautonome Defekte der Mikroglia sowie eine massive Hochregulierung von mikroglialem TSPO. Diese mikroglialen Defizite hatten pathologische Veränderungen in weiteren Zelltypen wie Astrozyten und Neuronen in verschiedenen ZNS-Regionen einschließlich der Netzhaut zur Folge. Daher bietet dieses Modell die einzigartige Möglichkeit, die Funktionen von TSPO beim glialen Cholesterintransport, der Neurosteroidogenese, der Neuroinflammation und dem Zellstoffwechsel in Retina und Gehirn zu untersuchen. So soll geklärt werden, ob ein Anstieg des glialen TSPO schützende oder schädigende Reaktionen im ZNS auslöst bzw. wie dies zur Neuropathologie beiträgt. In einem translationalen Ansatz wollen wir die Auswirkung eines TSPO-Verlustes auf die Gliafunktionen einschließlich Cholesterinstoffwechsel und Neurosteroid-Biosynthese in humanen retinalen Organoiden mit und ohne Mikroglia unter homöostatischen und NPC-Bedingungen analysieren. Diese vergleichenden Studien der TSPO-Signalkaskaden in murinen und humanen Glia werden dazu beitragen, unser Verständnis der TSPO-Biologie und ihrer Bedeutung für menschliche Krankheiten entscheidend zu erweitern.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
