Entwicklung photochromer Cannabinoid-Rezeptor-Liganden zur Untersuchung der Aktivierung und Funktion G-Protein-gekoppelter Rezeptoren
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Im Rahmen dieses Projektes wurden lichtschaltbare Liganden sowohl für den human Cannabinoidrezeptor-Subtyp 1 sowie 2 (hCB1R und hCB2R) entwickelt, um molekulare Sonden (pharmakologische Werkzeuge), zu entwickeln und deren Rezeptorpharmakologie zu untersuchen. Der hCB1R wirkt nach Aktivierung durch einen Agonisten psychotrop (die bekannte Cannabis- Wirkung), während die Blockade durch einen Antagonisten die Gewichtszunahme verhindert (anti-adipöse Wirkung). Wir konnten basierend auf dem anti-adipösen Wirkstoff Rimonabant ein "Photo-Rimonabant" entwickeln, das im Wesentlichen die gleichen Eigenschaften wir Rimonabant besitzt, aber > 15fach aktiver in der licht-aktivierbaren Form (cis-Form) bindet. Weiterhin entwickelten wir auch Agonisten, die höhere Wirksamkeit in der cis-Form zeigen. Der zweite Rezeptorsubtype, der hCB2R, besitzt große pharmakologische Bedeutung aufgrund seiner anti-(neuro)inflammatorischen Effekte nach Aktivierung. Wir konnten Liganden für den hCB2R entwickeln, die ortho- und allostere Bindungsstellen im Rezeptor besetzen (daher "dualstere" Liganden) und konnten diese - in einer nachfolgenden Arbeit - auch lichtschaltbar machen. Weiterhin gelang es uns, einen Liganden zu entwickeln, der - lichtabhängig - nur den β-Arrestin-Signalweg aktiviert, aber nicht den G-Protein-gekoppelten. Damit ist dies der erste Ligand für Klasse A G-Protein gekoppelte Liganden mit "Signal-Bias", der lichtkontrollierbar ist. Zu diesem Zweck entwickelten wir Arylazobenzimidazole als licht-schaltbare molekulare Einheit in den Zielmolekülen. Wir untersuchten diese Einheit chemisch, photophysikalisch und quantenchemisch genauer, um diesen molekularen Schalter für die Photopharmakologie verfügbar zu machen, da es sich beim Benzimidazol um eine "privilegierte Struktur" handelt, die sehr häufig in biologisch aktiven Molekülen vorkommt.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Functionalized Cannabinoid Subtype 2 Receptor Ligands: Fluorescent, PET, Photochromic and Covalent Molecular Probes. ChemMedChem, 15(15), 1374-1389.
Basagni, Filippo; Rosini, Michela & Decker, Michael
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“Photo-Rimonabant”: Synthesis and Biological Evaluation of Novel Photoswitchable Molecules Derived from Rimonabant Lead to a Highly Selective and Nanomolar “Cis-On” CB1R Antagonist. ACS Chemical Neuroscience, 12(9), 1632-1647.
Rodríguez-Soacha, Diego A.; Fender, Julia; Ramírez, Yesid A.; Collado, Juan Antonio; Muñoz, Eduardo; Maitra, Rangan; Sotriffer, Christoph; Lorenz, Kristina & Decker, Michael
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Development of an Indole-Amide-Based Photoswitchable Cannabinoid Receptor Subtype 1 (CB1R) “Cis-On” Agonist. ACS Chemical Neuroscience, 13(16), 2410-2435.
Rodríguez-Soacha, Diego A.; Steinmüller, Sophie A. M.; Işbilir, Ali; Fender, Julia; Deventer, Marie H.; Ramírez, Yesid A.; Tutov, Anna; Sotriffer, Christoph; Stove, Christophe P.; Lorenz, Kristina; Lohse, Martin J.; Hislop, James N. & Decker, Michael
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Die Erhellung des “Bewusstseinsmoleküls”: Photomodulation des 5‐HT2A Rezeptors durch ein licht‐steuerbares N,N‐Dimethyltryptamin‐Derivat. Angewandte Chemie, 134(26).
Gerwe, Hubert; He, Feng; Pottie, Eline; Stove, Christophe & Decker, Michael
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Enlightening the “Spirit Molecule”: Photomodulation of the 5‐HT2A Receptor by a Light‐Controllable N,N‐Dimethyltryptamine Derivative. Angewandte Chemie International Edition, 61(26).
Gerwe, Hubert; He, Feng; Pottie, Eline; Stove, Christophe & Decker, Michael
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Bridging the Binding Sites 2.0: Photoswitchable Dualsteric Ligands for the Cannabinoid 2 Receptor. ACS Chemical Neuroscience, 14(20), 3737-3744.
Steinmüller, Sophie A. M.; Tutov, Anna; Hislop, James N. & Decker, Michael
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Bridging the Binding Sites: Dualsteric Ligands for the Cannabinoid 2 Receptor (CB2R). Advanced Therapeutics, 6(4).
Tutov, Anna; Steinmüller, Sophie A. M.; Ramírez, Yesid A.; Jack, Christine E.; Rodríguez‐Soacha, Diego A.; Sotriffer, Christoph; Hislop, James N. & Decker, Michael
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Mit sichtbarem Licht schaltbare Benzimidazol‐Azo‐Arene wirken als β‐Arrestin2 funktionell selektive Cannabinoid‐Rezeptor 2 Agonisten. Angewandte Chemie, 135(49).
Steinmüller, Sophie A. M.; Fender, Julia; Deventer, Marie H.; Tutov, Anna; Lorenz, Kristina; Stove, Christophe P.; Hislop, James N. & Decker, Michael
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Poster presentation and early career speaker at the 11th Adrenoceptor Symposium: Adrenoceptors and GPCR Signaling, a WCP 2023 Satellite Meeting in Glasgow, Scotland (June 2023). “Benzimidazole azo-arenes as red-shifted photoswitchable β-arrestin2-biased cannabinoid 2 receptor-selective agonists”
Sophie A. M. Steinmüller, Julia Fender, Marie H. Deventer, Anna Tutov, Christophe P. Stove, Kristina Lorenz, James N. Hislop & Michael Decker
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Visible‐Light Photoswitchable Benzimidazole Azo‐Arenes as β‐Arrestin2‐Biased Selective Cannabinoid 2 Receptor Agonists. Angewandte Chemie International Edition, 62(49).
Steinmüller, Sophie A. M.; Fender, Julia; Deventer, Marie H.; Tutov, Anna; Lorenz, Kristina; Stove, Christophe P.; Hislop, James N. & Decker, Michael
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Arylazobenzimidazoles: versatile visible-light photoswitches with tuneable Z -isomer stability. Chemical Science, 15(14), 5360-5367.
Steinmüller, Sophie A. M.; Odaybat, Magdalena; Galli, Giulia; Prischich, Davia; Fuchter, Matthew J. & Decker, Michael
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“Photo‐Adrenalines”: Photoswitchable β2‐Adrenergic Receptor Agonists as Molecular Probes for the Study of Spatiotemporal Adrenergic Signaling. Chemistry – A European Journal, 30(11).
Sink, Alexandra; Gerwe, Hubert; Hübner, Harald; Boivin‐Jahns, Valerie; Fender, Julia; Lorenz, Kristina; Gmeiner, Peter & Decker, Michael
