Kryo-EM-Strukturen von AL-Amyloidfibrillen aus dem menschlichen Herz

• Antragsteller: Professor Dr. Marcus Fändrich
• Fachliche Zuordnung: Biochemie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 410477202

AL-Amyloidfibrillen sind pathogene Strukturen in der systemischen AL-Amyloidose. Sie sind bei verschiedenen Patienten morphologisch variabel, aber wenig ist bislang über ihre genaue Struktur bekannt. So blieb zum Beispiel unklar, ob die verschiedenen Formen von kardialer AL-Amyloidose gleichartig gefaltete Fibrillenproteine aufweisen. Anhand von AL-Amyloidfibrillen, die wir aus explantierten Herzen aufreinigen, werden folgende Ziele verfolgt: (i) Extraktion von Lambda-AL-Amyloidfibrillen aus der kardialen AL-Amyloidose, (ii) Aufklärung der kryo-elektronenmikroskopischen Struktur einer Amyloidfibrille, die aus einem Patienten aufgereinigt wurde, (iii) Aufklärung der strukturellen Diversität von Lambda-AL-Amyloidfibrillen, (iv) Vergleich von AL-Amyloidfibrillen mit amyloid-artigen Fibrillen aus Leichtketten. Mit diesen Arbeiten überprüfen wir die Hypothese, dass die Fibrillenbildung in der kardialen AL Amyloidose mit gemeinsamen strukturellen Eigenschaften der Fibrille einhergeht. Dieses Projekt dient primär einem verbesserten Verständnis der molekularen Einheiten, die der systemischen AL-Amyloidose sowie der mit ihr einhergehenden Fibrillen zugrunde liegen. Im weiteren hilft es uns, den Mechanismus der Fehlfaltung aufzuklären, wie er in einem Patienten stattfindet.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 2969: Mechanismen der Fehlfaltung von Antikörper-Leichtketten in der Systemischen AL-Amyloidose