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Projekt
Untersuchung der strukturellen Dynamik und Fehlfaltung von Fibrillenvorläufer-Proteinen mittels NMR Spektroskopie
Antragsteller
Professor Dr. Bernd Reif
Fachliche Zuordnung
Strukturbiologie
Förderung
Förderung von 2019 bis 2023
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 410477202
Systemische AL-Amyloidose beruht auf der Fehlfaltung und proteolytischen Prozessierung von Immunoglobulin-Leichtketten und der Ablagerung von Amyloid -fibrillen in Gewebe, die aus Fragmenten der leichten Kette bestehen und AL-Proteine genannt werden. Im Rahmen des Projektes werden wir die Struktur und Misfaltung der Leicht¬ketten-proteine auf atomarer Ebene untersuchen. Insbesondere werden wir (i) die Konformation und Aggregationseigenschaften der Volllängen-Leichtkette und (ii) die Struktur und Aggregations¬eigen¬schaften der AL-Proteine mit Lösungs- und Fest-körper-NMR Spektroskopie untersuchen, sowie (iii) die Struktur der aggregierten Proteine mittels Festkörper-NMR analysieren.Im Verlauf des Projektes werden wir die Hypothese überprüfen, dass eine Restrukturierung der Struktur notwendig ist, um die Heterogenität und die Lokalisation der Aggregate im Patientengewebe zu erklären. Wir werden die strukturellen Eigenschaften von AL-Proteinen mit denen von Proteinen vergleichen, die bei Patienten gebildet werden, die an Multiplem Myelom erkrankt sind und bei denen keine AL-Amyloidose auftritt. Wir werden die relative Orientierung der beiden Domänen, die von der variablen, leichten Kette und der konstanten, leichten Kette gebildet werden in Lösung analysieren, um zu verstehen in wieweit diese Domänen-inter¬aktionen die proteolytische Prozessierung des Volllängenproteins beeinflusst. Durch Vergleich der Festkörper-NMR Fibrillenstrukturen von AL-Proteinen unterschiedlicher Sequenz erhoffen wir uns Aufklärung der generellen Prinzipen, die bei AL-Amyloidose Fibrillenbildung induziert.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
