Zelltypspezifizierung multipotenter kardiovaskulärer Vorläuferzellen

• Antragsteller: Dr. Alexander Goedel
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 423477814

Herzinsuffizienz ist eine der führenden Todesursachen in der westlichen Welt. Dies lässt sich unter anderem durch das begrenzte regenerative Potential des menschlichen Herzens erklären. Im Gegensatz zu anderen Organismen, wie bestimmte Fisch- oder Salamander-Arten, können abgestorbene Herzmuskelzellen beim Menschen nicht durch neue Zellen ersetzt werden. Stattdessen bildet sich eine Narbe aus, die nicht mehr an der Herzaktion teilnimmt und die Leistungsfähigkeit des Herzens einschränkt. Humane kardiovaskuläre Vorläuferzellen, die während der Embryonalentwicklung entstehen und aus humanen embryonalen Stammzellen im Reagenzglas erzeugt werden können, besitzen ein großes Potenzial für therapeutische Anwendungen im Rahmen einer Zellersatztherapie. Diese Zellen können neben Kardiomyozyten auch in alle anderen Zelltypen des Herzens differenzieren (z.B. Endothelzellen) und sind bekannte Triebfedern für die Regeneration des Herzens bei anderen Spezies. Die zellulären Mechanismen, die fundamentale Prozesse wie Selbsterneuerung und Differenzierung dieser Zellen steuern, sind jedoch noch nicht im Detail verstanden, was eine erfolgreiche klinische Umsetzung dieses vielversprechenden Ansatzes erschwert. Die Hypothese dieses Antrags ist, dass die multipotenten kardiovaskulären Vorläuferpopulationen, die während der in vitro-Differenzierung humaner embryonaler Stammzellen entstehen, keine homogenen Populationen sind, sondern aus mehreren Subpopulationen bestehen. Diese Subpopulationen unterscheiden sich hinsichtlich ihres Differenzierungspotentials, werden durch unterschiedliche transkriptionelle Netzwerke kontrolliert und reagieren unterschiedlich auf exogene Signale. Das Hauptziel des Projekts ist die Entwicklung von Strategien zur Identifizierung, Isolierung und Amplifikation dieser unterschiedlichen Subpopulationen. Hierfür werden neueste „Single-Cell“ Technologien (Transkriptomik und Epigenomik) mit virusbasiertem „lineage-tracing“ kombiniert. Das dadurch gewonnene Wissen soll genutzt werden, um die Amplifikation und Differenzierung dieser Zellen in einem neuartigen 3D-Zellkultursystem zeitlich und räumlich zu kontrollieren. Mit Hilfe dieser Ergebnisse lassen sich erste Rückschlüsse auf die Eignung dieser kardiovaskulären Vorläuferpopulationen für klinische Anwendung, zum Beispiel im Rahmen einer Zellersatztherapie bei Herzinsuffizienz, ziehen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Schweden
• Gastgeber: Professor Kenneth R. Chien, Ph.D.