Regulation der synaptischen Autophagie in Motoneuronen und ihre Bedeutung für Motoneuron Erkrankungen
Zellbiologie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Eine Funktionsstörung der präsynaptischen Autophagie ist ein pathophysiologischer Mechanismus bei Motoneuronerkrankungen (MND), der zu einer Beeinträchtigung der synaptischen Integrität und Funktion führt. Ein besseres Verständnis der Mechanismen, die die präsynaptische Autophagie regulieren, könnte daher Einblicke in die zugrunde liegenden pathophysiologischen Mechanismen geben und möglicherweise zur Identifizierung neuer therapeutischer Ziele genutzt werden. Synaptische Vesikel (SVs) werden durch die GTPase Rab26, die an einer bestimmten Population von SVs angereichert ist, zu Autophagosomen dirigiert. Der Guaninaustauschfaktor Plekhg5 (Pleckstrin-Homologiedomäne, die Familie G enthält) reguliert die Aktivität von Rab26. Mutationen im menschlichen PLEKHG5-Gen wurden mit verschiedenen Formen unterer MND in Verbindung gebracht. Der Verlust von Plekhg5 führt bei Mäusen zu einer MND mit deutlich ausgepägten Ansammlungen von Vesikeln an Motoneuronen (MN)-Terminalen, in peripheren Nerven und im Rückenmark. Im Rahmen des Projekts haben wir diese Vesikel Akkumulationen genauer charakterisiert und den Zusammenhang zwischen MN-Aktivität und präsynaptischer Autophagie untersucht. Wir fanden Akkumulationen von Atg9-haltigen Vesikeln an präsynaptischen Terminalen in Plekhg5-defizienten Mäusen, die durch vier Wochen freiwilliges Laufradtraining bei jungen, aber überraschenderweise nicht bei alten Plekhg5-defizienten Mäusen beseitigt werden konnten. Laufradtraining bei alten Mäusen führte jedoch dazu, dass synaptische Vesikel in die Atg9-haltigen Vesikel Akkumulationen sortiert wurden, ohne dass diese entfernt wurden. In Übereinstimmung mit diesen Erkenntnissen induzierte kurzzeitiges freiwilliges Training bei jungen, aber nicht bei alten Mäusen die Autophagie in MN. Darüber hinaus fanden wir einen unerwarteten Zusammenhang zwischen Sod1 und Plekhg5. Die Deletion von Plekhg5 bei Mäusen führt zur Ansammlung von Sod1 in Lysosomen-ähnlichen Organellen (LROs) an geschwollenen präsynaptischen Terminalen. Mechanistisch betrachtet wird Sod1 in autophagosomale Membranen abgesondert, die anschließend mit sekretorischen LROs fusionieren, bevor sie Sod1 in das extrazelluläre Milieu freisetzen. Zusammenfassend konnten wir einen unerwarteten pathophysiologischen Mechanismus entschlüsseln, der zwei mit MND assoziierten Proteine verbindet. Darüber hinaus haben wir festgestellt, dass die Plekhg5-vermittelte Form der präsynaptischen Autophagie von der neuronalen Aktivität entkoppelt ist. Körperliche Betätigung bietet eine Möglichkeit, diese Blockade zu umgehen. Daher könnte die Steigerung der Autophagie durch körperliche Betätigung ein Mittel sein, um die präsynaptische Funktion in den frühen, aber nicht späten Stadien von Plekhg5-assoziierter MND und möglicherweise ALS aufrechtzuerhalten.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Absence of Plekhg5 Results in Myelin Infoldings Corresponding to an Impaired Schwann Cell Autophagy, and a Reduced T-Cell Infiltration Into Peripheral Nerves. Frontiers in Cellular Neuroscience, 14.
Lüningschrör, Patrick; Slotta, Carsten; Heimann, Peter; Briese, Michael; Weikert, Ulrich M.; Massih, Bita; Appenzeller, Silke; Sendtner, Michael; Kaltschmidt, Christian & Kaltschmidt, Barbara
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Calnexin controls TrkB cell surface transport and ER-phagy in mouse cerebral cortex development. Developmental Cell, 58(18), 1733-1747.e6.
Lüningschrör, Patrick; Andreska, Thomas; Veh, Alexander; Wolf, Daniel; Giridhar, Neha Jadhav; Moradi, Mehri; Denzel, Angela & Sendtner, Michael
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Plekhg5 controls the unconventional secretion of Sod1 by presynaptic secretory autophagy. Nature Communications, 15(1).
Hutchings, Amy-Jayne; Hambrecht, Bita; Veh, Alexander; Giridhar, Neha Jadhav; Zare, Abdolhossein; Angerer, Christina; Ohnesorge, Thorben; Schenke, Maren; Selvaraj, Bhuvaneish T.; Chandran, Siddharthan; Sterneckert, Jared; Petri, Susanne; Seeger, Bettina; Briese, Michael; Stigloher, Christian; Bischler, Thorsten; Hermann, Andreas; Damme, Markus; Sendtner, Michael & Lüningschrör, Patrick
