Detailseite
Projekt
Effekte des Alarmins S100A8/A9 auf die Aktivierung von Thrombozyten und Neutrophilen Granulozyten im Rahmen der pulmonalen Inflammation
Antragsteller
Professor Dr. Jan Rossaint; Professor Dr. Thomas Vogl, Ph.D.
Fachliche Zuordnung
Anästhesiologie
Förderung
Förderung seit 2019
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 414847370
Eine Entzündung durch exogene Pathogene, welche „Pathogen-Associated Molecular Pattern“ (PAMP)-Moleküle freisetzen, oder ein nicht-infektiöser Stimulus führt zur Freisetzung von „Damage-Associated Molecular Pattern“ (DAMP)-Molekülen, auch als Alarmine bekannt. Dies markiert den Beginn einer vaskulären Entzündung und der Rekrutierung von Neutrophilen an den Ort der Entzündung. Neben Neutrophilen sind auch Thrombozyten aktiv an der Pathogenese von Entzündungsprozessen beteiligt und können sich an aktivierte Endothelzellen anheften. Das pro-inflammatorische Alarmin S100A8/A9 (Calprotectin, Mrp8/14) wird in Zellen myeloischen Ursprungs, z.B. Neutrophilen und Monozyten, stark exprimiert. Das S100A8/A9-Heterodimer wurde als entscheidender Akteur bei vielen entzündlichen Erkrankungen identifiziert und gehört zur S100-Familie der Ca2+-bindenden Proteine. Nach passiver oder aktiver Freisetzung von S100A8/A9 übt das Molekül seine Effektorfunktionen hauptsächlich über den Mustererkennungsrezeptor Toll-like-Rezeptor 4 (TLR4) aus. TLR4 wird auf einer Vielzahl von Zellen exprimiert, aber auch auf Blutplättchen. Während der passiven oder aktiven Sekretion von S100A8/A9 werden diese zytosolischen Proteine als Proteinkomponenten freigesetzt, die in den Chromatinfasern gebildeter neutrophiler extrazellulärer Fallen (NETs) verstrickt sind, und induzieren im Allgemeinen ein breites Spektrum entzündungsfördernder Wirkungen. Die Wechselwirkung von Neutrophilen mit Blutplättchen ist wesentlich für die Bildung von NETs, die ein wesentlicher Bestandteil vieler Entzündungsereignisse sind. NETs entfernen zirkulierende Bakterien aus dem Blutkreislauf und können eine erhöhte Gefäßpermeabilität induzieren. Die endotheliale Glykokalyx ist eine dynamische Struktur, die auf der luminalen Seite des Endothels lokalisiert ist und eine zentrale Rolle im Zusammenhang mit der Gefäßpermeabilität spielt. Hauptbestandteile der Glykokalyx sind membrangebundene Proteoglykane und Glykoproteine, die aus Plasma und Endothel stammende lösliche Komponenten enthalten und Teil der Endothelbarriere sind. Gefäßentzündungen führen zum Abbau der endothelialen Glykokalyx. Neben anderen Rezeptoren trägt die Aktivierung von TLR2- und/oder TLR4-exprimierenden Zellen zum Abbau von Glykokalyx bei. Gefäßentzündungen induzieren auch die Spaltungsaktivität der Enzyme Heparanase und Hyaluronidase, was zur Ausscheidung der Glycocalyx-Komponenten Syndecan-1 und Hyaluronsäure führt. Heparanase und Hyaluronidase werden ebenfalls von aktivierten Blutplättchen exprimiert und freigesetzt und tragen weiter zum Abbau der endothelialen Glykokalyx und der subendothelialen extrazellulären Matrix bei. Wie von Neutrophilen stammendes S100A8/A9 die NET-Bildung beeinflusst und anschließend die Aktivierung und Beteiligung von Blutplättchen an der Leukozytenrekrutierung, dem Abbau der Glykokalyx und der Expansion und/oder Aktivierung von „Myeloid-derived suppressor cells“ (MDSCs) moduliert, ist unbekannt.
DFG-Verfahren
Klinische Forschungsgruppen
