S1P Rezeptoren beeinflussen die Immunzellplastizität beim kolorektalen Karzinom

• Antragsteller: Professor Dr. Bernhard Brüne; Professor Dr. Andreas Weigert
• Fachliche Zuordnung: Public Health, Gesundheitsbezogene Versorgungsforschung, Sozial- und Arbeitsmedizin
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 280163318

Die Qualität und die Zusammensetzung des Immunsystems im kolorektalen Karzinom (CRC) haben sich als wichtige Faktoren für Prognose und Therapie erwiesen. Sowohl Lymphozyten als auch myeloische Zellen treten in verschiedenen Aktivierungszuständen auf, die entweder das Tumorwachstum hemmen oder fördern. Lymphozyten, wie beispielsweise zytotoxische CD8+ T-Zellen, TH1-polarisierte CD4+ T-Zellen, oder T-Gedächtniszellen, und myeloische Zellen, wie klassisch aktivierte Makrophagen und neutrophile Granulozyten, sind oft mit einer positiven Patientenprognose assoziiert, wohingegen TH17-polarisierte CD4+ T-Zellen oder alternativ aktivierte myeloische Zellen eine schlechte Prognose anzeigen. Die Reaktivierung tumorizider Lymphozyten mittels Immuncheckpointblockade hat sich in Monotherapie bisher nur bei einer kleinen Gruppe von CRC Patienten als effizient erwiesen. Daher müssen neue Zielstrukturen identifiziert werden, die die Polarisierung des Tumor-assoziierten Immunsystems im CRC beeinflussen. Basierend auf unseren Daten aus der ersten Förderperiode setzen wir unsere Untersuchungen zur Rolle der S1P Signaltransduktion durch die S1P Rezeptoren 1 und 4 als wichtige Antriebskraft bei der Immunzellpolarisierung im CRC fort. Die genetische Depletion des S1pr1 in myeloischen Zellen reduzierte die Entwicklung p53-defizienter Kolontumore in Mäusen, was mit einer Erhöhung der Anzahl Tumor-assoziierter neutrophiler Granulozyten einherging. Wir verfolgen diese Befunde weiter, indem wir auf mechanistischer Ebene den protektiven Einfluss neutrophiler Granulozyten nach S1pr1 Depletion untersuchen. Spezifisch analysieren wir die Rolle der S1pr1 Signaltransduktion auf phänotypische und funktionale Parameter CRC-assoziierter neutrophiler Granulozyten, verwenden Ansätze zu deren Depletion in Tumormodellen und identifizieren Mechanismen, die ihre Expansion erklären. Die Deletion des immunzellspezifischen Rezeptors S1pr4 verhinderte das Wachstum von CRC im AOM/DSS Modell fast vollständig, ohne jedoch die initiale Entzündung nennenswert zu beeinflussen. Anstelle dessen erhöhte die S1pr4-Deletion die Anzahl von CD8+ T-Gedächtniszellen. Basierend auf RNA-Seq Daten CRC-infiltrierender CD8+ T-Zellen fokussieren wir unsere weiterführenden, mechanistischen Untersuchungen auf den Einfluss von Typ I Interferon Signalen auf die Expansion von CD8+ T-Gedächtniszellen. Unsere geplanten Studien werden somit unsere Befunde aus der ersten Förderperiode untermauern, die die S1P Signaltransduktion als wichtige Determinante im CRC nahelegen, indem sie Mechanismen der S1pr1- und S1pr4-abhängigen Immunzellpolarisierung aufzeigen.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 2438: Cell Plasticity in Colorectal Carcinogenesis