Der Einfluß der Aktivierung und des Metabolismus von Plasmazellen auf die kolorektale Karzinogenese und Metastasierung

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Stefan Fichtner-Feigl; Privatdozentin Dr. Rebecca Kesselring
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 280163318

In den letzten zehn Jahren hat sich der Fokus der Krebsbehandlung weg von Medikamenten, die unspezifisch auf die Tumorzellen selbst (wie Chemotherapie und Bestrahlung) gerichtet sind, hin zu Immuntherapien, die verschiedene Zellen und Zellinteraktionen des Tumormikroenvironments beeinflussen, entwickelt. Obwohl die jüngsten Fortschritte im Bereich der Immuntherapien ermutigend waren und viele Patienten signifikante Vorteile erzielt haben, spricht die große Mehrheit der Patienten immer noch nicht auf eine Immuntherapie an. Dies ist teilweise auf die Komplexität und Vielfalt des Tumormikroenvironments zurückzuführen. In der Darmkrebsforschung konzentriert sich die Forschung weitgehend auf die Rolle von T-Zellen und antigenpräsentierenden Zellen im Tumormikroenvironment der kolorektalen Karzinome. Kolorektale Karzinome (KRK) werden jedoch auch massiv durch verschiedene B-Zell Subpopulationen infiltriert; ihre Rolle bei der kolorektalen Karzinogenese ist jedoch weitgehend unbekannt. In der letzten Förderperiode konnten wir zeigen, dass sich B Zellen bei humanen kolorektalen Karzinomen hauptsächlich an der Invasionsfront anreichern. Diese tumor-infiltrierenden B Zellen bestehen überwiegend aus naiven B Zellen, Memory B Zellen und Plasmazellen. Wir konnten zeigen, dass diese unterschiedlichen B Zell-Subpopulation die Prognose von Patienten mit kolorektalem Karzinom entweder positiv oder negativ beeinflussen können. In einer mechanistischen Analyse haben wir gezeigt, dass die Präsenz von B-Zellen im Tumormikroenvironment von kolorektalen Karzinomen eine wichtige Voraussetzung ist, um effektive antitumorale Immunantworten zu gewährleisten. Tumor-infiltrierende Plasmazellen sind für die Induktion von Innate lymphoid cells (ILCs) - hauptsächlich vom Typ ILC1 - sowie von zytotoxischen CD8+ T und NK Zellen im Tumormikroenvironment von KRK verantwortlich. Gleichzeitig dämpfen Plasmazellen die immunsupprimierende Wirkung des Tumormilieus. Unsere Ergebnisse führen zur Hypothese, dass diese antitumoralen Funktionen von Plasmazellen durch tumor-infiltrierende Bakterien ausgelöst werden, die durch Pattern Recognition Rezeptoren (PRRs) erkannt werden, und konsekutiv zur Inflammasome Aktivierung in B Zellen führen. Daher werden wir das PRR-Signaling und Inflammasome-Aktivierung in Plasmazellen im Tumormikroenvironment von KRK und den Einfluss auf antitumorale Immunantworten analysieren. Diese anti-tumoralen Effekte beruhen möglicherweise auf der metabolischen Reprogrammierung von tumorinfiltrierenden Plasmazellen, da wir in ein verändertes metabolisches Profile von humanen, tumorinfiltrierenden B-Zellen nachweisen konnten.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 2438: Cell Plasticity in Colorectal Carcinogenesis