HIV-1 und die Induktion von Autophagie in nicht infizierten Bystander-Zellen

• Antragsteller: Dr. Konstantin Sparrer
• Fachliche Zuordnung: Virologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 429494486

Die optimale Ausbreitung des Humanen Immundefizienz-Virus Typ 1 (HIV-1) wird unter anderem durch die Verfügbarkeit und den Immunstatus von noch nicht infizierten Bystander Zellen bestimmt. Der Immunstatus in Zellen wird durch angeborene und zell-intrinsische anti-virale Effektorwege, wie beispielsweise Autophagie definiert. Autophagie ist ein Prozess, bei dem zelleigene und fremde (virale) Komponenten verdaut werden. Wie andere Mechanismen antiviraler Immunität wird auch Autophagie bei HIV-1 Infektion aktiviert. Unsere Ergebnisse zeigen jedoch, dass die Autophagie-Level in HIV-1-infizierten CD4+ T-Zellen gering sind, wohingegen Autophagie in nicht-infizierten T Zellen deutlich induziert wird. Weiterhin konnten wir zeigen, dass ein löslicher Faktor, der von infizierten Zellen freigesetzt wird, für die Induktion von Autophagie in uninfizierten Zellen verantwortlich ist. Im Rahmen dieses Projektes wollen wir den molekularen Mechanismus aufklären, der während einer HIV-1 Infektion zur Aktivierung von Autophagie in uninfizierten Zellen führt. Daher soll bestimmt werden, welche Signalwege aktiviert werden und welche viralen Komponenten nötig sind, damit der Autophagie-induzierende Faktor von infizierten Zellen freigesetzt wird. Zudem wollen wir diesen Faktors bestimmen und untersuchen, welche Zelltypen ihn nach Infektion freisetzen und auf welchen Zelltypen er Autophagie induziert. Mit Hilfe von neuartiger CRISPR Methoden wollen wir herausfinden, welche Signalwege in Nachbarzellen auslöst werden um Autophagie zu induzieren. Schließlich wollen wir die Auswirkungen der Autophagie in uninfizierten Zellen auf die Pathogenese von AIDS ergründen. Wir konnten bereits zeigen, dass Zellen bei denen Autophagie aktiviert wurde, weniger permissiv für HIV-1 sind und dadurch die Ausbreitung des Virus verlangsamt wird. Die exzessive Aktivierung von Autophagie kann jedoch auch zum Zelltod führen und daher zum Verlust von nicht-infizierten T-Zellen beitragen, einem Charakteristikum von AIDS. Zusammengefasst wird dieses Projekt wertvolle Einblicke in die Pathogenese von AIDS, dem Wechselspiel von HIV-1 und Autophagie und der Regulation der zell-intrinsischen Immunabwehr liefern. Das neue Konzept paracriner Autophagieaktivierung soll erforscht und beteiligte Schlüsselfaktoren identifiziert werden. Ein besseres Verständnis der Regulation von Autophagie erlaubt es uns Strategien zu entwickeln um zell-intrinsische Immunabwehr zu beeinflussen. Da Autophagie gegen diverse Pathogene wirkt, können diese Strategien die Basis für zukünftige breite anti-mikrobielle Therapien sein. Des Weiteren können unsere Erkenntnisse für Krankheiten relevant sein, bei denen Autophagie dysreguliert ist.Dieses Projekt fügt sich optimal in den bestehenden Fokus des SPP ein und bereichert diesen mit Autophagie. Ich bin davon überzeugt, dass die Erforschung von Autophagie auch anderen Projekten neue Impulse geben kann und dadurch neue fruchtbare Kollaborationen innerhalb des SPP entstehen.

• DFG-Verfahren: Schwerpunktprogramme
• Teilprojekt zu: SPP 1923: Innate Sensing and Restriction of Retroviruses