Aufklärung der molekularen, strukturellen und supramolekularen Basis des 33-mer Gliadin-Peptids Oligomers und seine Rolle bei glutenbedingten Erkrankungen

• Antragstellerin: Dr. Veronica Isabel Dodero Bendana
• Fachliche Zuordnung: Biologische und Biomimetische Chemie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 430578458

Das 33-mer-Gliadin-Peptid spielt eine zentrale Rolle im Zusammenhang mit glutenbedingten Erkrankungen, einer Gruppe von immunologischen Erkrankungen mit einer hohen Prävalenz in westlichen Gesellschaften (1-7%). Dieses 33-mer Peptid ist das Produkt der unvollständigen Proteolyse von Gliadinen in Weizengluten. Das 33-mer-Peptid enthält die immundominante Glutensequenz, die bei anfälligen Individuen Autoimmunität auslöst. Die molekularen Ereignisse, die glutenbedingte Störungen auslösen, sind bis heute ungelöst. Wir haben gezeigt, dass α-Gliadin-Gemische sowie das 33-mer Gliadin-Peptid unter physiologischen Bedingungen lösliche Oligomere und Überstrukturen bilden. Wichtig war, dass das 33-mer-Peptid während des Selbstorganisationsprozesses einen strukturellen Übergang zu einer parallelen β-Struktur erleidet. Oligomerisierung und eine parallele β-Struktur sind die Kennzeichen der Amyloidose. Darüber hinaus haben wir gezeigt, dass die 33-mer-Superstrukturen die angeborene Immunantwort in Makrophagen aktivieren, die durch Toll-like Rezeptoren (TLRs) vermittelt werden. Unsere Arbeitshypothese ist, dass Akkumulation und Aggregation des 33-mer Peptids ein bisher unbekannter Auslöser von Krankheiten sein kann. Ziel dieses Projektes ist es, die molekularen, strukturellen und supramolekularen Grundlagen der 33-mer Oligomerisierung und das Verhalten der 33-mer Nanostrukturen in ihrer Wechselwirkung und ihrem Transport in Darmepithelzellmodellen aufzuklären. Dieses Projekt kombiniert Peptidchemie, strukturelle und supramolekulare Charakterisierung sowie zellbiologische Ansätze, Proteomik und hochauflösende optische Mikroskopie. Die Kombination dieser Methoden ist eine Win-Win-Strategie, um die Rolle der 33-mer Oligomere und Superstrukturen als Auslöser von Krankheiten auf fundamentaler Ebene zu quantifizieren und zu verstehen. Unsere Erkenntnisse werden neue Wege zum Verständnis glutenbedingter Erkrankungen eröffnen, die auf die Gestaltung neuer wirksamer Behandlungen jenseits der glutenfreien Diät abzielen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen