Strukturelle Aufklärung der Aktivitätsregulierung von GPCRs involviert in Metabolismus und Immunreaktionen (A01)

• Fachliche Zuordnung: Strukturbiologie ; Biophysik ; Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus ; Pharmakologie
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 421152132

Der Melanocortin-4-Rezeptor (MC4R) ist ein wichtiges pharmakologisches Ziel für die Behandlung von Fettleibigkeit, da er wesentlich zur Regulierung des Körpergewichts beiträgt und bei fettleibigen oder übergewichtigen Patienten eine große Anzahl von Rezeptorvarianten identifiziert worden sind. Das Projekt A01 zielt darauf ab, hochaufgelöste 3D-Strukturen des MC4R in bisher unbekannten Konformationen und Komplexen zu bestimmen, die mit spezifischen funktionellen Eigenschaften und pathogenen Zuständen verbunden sind. Ziel ist es, ein detaillierteres Verständnis des Einflusses interner und externer Faktoren auf die Rezeptorsignalisierung zu erhalten. Der Schwerpunkt liegt auf Komplexen zwischen MC4R und verschiedenen Liganden mit dem G-Protein-Subtyp Gq/11, mit Arrestin und mit dem interagierenden Transmembranprotein Melanocortin-2-Rezeptor-Accessory Protein 2 (MRAP2). Darüber hinaus werden mehrere MC4R-Varianten mit pathogenen Veränderun-gen strukturell untersucht. Dafür werden hochentwickelte Technologien zur Herstellung von Membranproteinen, biophysikalische und zellbasierte Assays, Röntgenkristallographie und Kryo-Elektronenmikroskopie eingesetzt. Die gewonnenen Erkenntnisse sind von grundlegender Bedeutung für die Untersuchung von Aktivierung, Selektivität, transienten und allosterischen Prozessen an diesem Rezeptor sowie für die Entwicklung und Optimierung von pharmakologischen Werkzeugen wie Melanocortin-Derivaten und neuartigen Medikamenten.

• DFG-Verfahren: Sonderforschungsbereiche
• Teilprojekt zu: SFB 1423: Strukturelle Dynamik der GPCR-Aktivierung und -Signaltransduktion
• Antragstellende Institution: Universität Leipzig
• Teilprojektleiter: Dr. Patrick Scheerer