Selektion von MAIT-Zellen im Thymus
Zusammenfassung der Projektergebnisse
T-Zellen bilden einen wesentlichen Bestandteil des adaptiven Immunsystems. Zudem existieren spezialisierte T-Zellen, sogenannte unkonventionelle T-Zellen, deren Funktion zumindest partiell dem angeborenen Immunsystem zugerechnet werden kann. Zu diesen unkonventionellen T-Zellen werden auch Mucosa-assoziierte invariante T-Zellen (MAIT-Zellen) gerechnet. MAIT-Zellen sind in großer Zahl in vielen menschlichen Geweben vertreten. Sie stellen bis zu 10% aller T-Zellen im Blut und sogar 20-40% aller T-Zellen in der Leber dar. MAIT-Zellen exprimieren einen semi-invarianten T-Zell-Rezeptor (TCR) und erkennen Vitamin-B-Metabolite. Als Teil des angeborenen Immunsystems sind MAIT-Zellen darüber hinaus in der Lage, direkt auf die Stimulation durch Zytokine zu reagieren. Im Gegensatz zum Menschen sind MAIT-Zellen in der Maus überaus selten. Aus diesem Grund ist über ihre Funktion und vor allem über ihre Entwicklung vergleichsweise wenig bekannt. MAIT-Zellen haben zum Teil vergleichbare Eigenschaften mit invarianten natürlichen Killer-T-Zellen (iNKT-Zellen), aber es bestehen auch nicht zu vernachlässigende Unterschiede zwischen diesen Zelltypen. Unser Labor hat kürzlich gezeigt, dass die Bildung von MAIT-Zellen im Thymus von einer einzigen miRNA, miR-181a/b-1, kontrolliert wird. Zwecks Identifikation des zugrundeliegenden molekularen Mechanismus wurden in diesem Vorhaben zunächst Zielstrukturen von miR-181-a/b-1 im Thymus identifiziert. Dabei wurde nicht nur das Spektrum physiologisch relevanter Zielstrukturen substantiell erweitert, sondern auch selektiv wirkende alternative Mechanismen der miRNA-vermittelten Genrepression identifiziert. Zweitens konnte gezeigt werden, dass sich Funktion von miR-181-a/b-1 im Thymus nicht nur auf unkonventionelle T-Zellen erstreckt, sondern auch die Selektion konventioneller T-Zellen substantiell beeinflusst. Es konnte gezeigt werden, dass miR-181a/b-1 sowohl die positive Selektion von T-Zellen durch Modulation von Zelltodregulatoren, als auch die negative Selektion durch Kontrolle der Signaltransduktion durch den TCR reguliert. Schließlich wurden in diesem Projekt metabolische Veränderungen im Kontext der Selektion von MAIT-Zellen im Thymus sowie in der Peripherie in Abhängigkeit verschiedener Stimulationsbedingungen charakterisiert. Während konventionelle T-Zellen in diesem Kontext einen qualitativen Wechsel zu Glukose als primärer Energiequelle vornehmen, konnte hier gezeigt werden, dass MAIT-Zellen nach Stimulation ihre metabolische Aktivität durch verstärkte Nutzung mehrerer Energiequellen steigern. Zusammenfassend hat das Projekt wertvolle neue Erkenntnisse zur Biologie von miRNAs im Kontext der T-Zell-Entwicklung, aber auch im Allgemeinen geliefert und unser Verständnis der metabolischen Regulation in MAIT-Zellen vertieft.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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MicroRNA miR-181—A Rheostat for TCR Signaling in Thymic Selection and Peripheral T-Cell Function. International Journal of Molecular Sciences, 21(17), 6200.
Grewers, Zoe & Krueger, Andreas
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Post-transcriptional control of T-cell development in the thymus. Immunology Letters, 247, 1-12.
Krueger, Andreas; Łyszkiewicz, Marcin & Heissmeyer, Vigo
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A high-resolution map of functional miR-181 response elements in the thymus reveals the role of coding sequence targeting and an alternative seed match. Nucleic Acids Research, 52(14), 8515-8533.
Verheyden, Nikita A.; Klostermann, Melina; Brüggemann, Mirko; Steede, Hanna M.; Scholz, Anica; Amr, Shady; Lichtenthaeler, Chiara; Münch, Christian; Schmid, Tobias; Zarnack, Kathi & Krueger, Andreas
