Multifunktionale Calciumphosphat-Nanopartikel als neuartige HIV-1 Impfstoffplattform
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Im Laufe des letzten Jahrzehnts sind mit Antigenen funktionalisierte Nanopartikel in den Fokus der Entwicklung experimenteller Impfstoffen gegen das humane Immundefizienz-Virus 1 (HIV- 1) gerückt. Dieses Projekt zielte darauf ab, die Wirksamkeit von HIV-1-Nanopartikel-Impfstoffen durch die Optimierung der Induktion der antiviralen Immunantwort zu erhöhen. Um dies zu erreichen, schlugen wir zwei neuartige HIV-1-Impfstrategien vor, die beide auf multifunktionalen biologisch abbaubaren (CaP) Nanopartikeln (NPs) basieren. Diese NPs bieten im Vergleich zu biologischen und polymerbasierten NPs mehrere Vorteile und stellen eine umfangreich modifizierbare Impfplattform dar. Die erste Strategie erforderte zwei Komponenten aus NPs: Eine Komponente (T-CaP) dient der Induktion optimierter T-Helferzell-Antworten, während die andere Komponente (B-CaP) das virale HIV-1-Envelope-Glykoprotein (Env) den B- Zellen präsentierte. Für die zweite Impfstrategie wurden mit Env konjugierte NPs benötigt, die aus dem L1- Kapsid des humanen Papillomavirus (HPV) bestanden. Im Projekt haben wir T-CaP-NPs entwickelt und synthetisiert, um gezielt T-Helferzellen zu induzieren. Diese NPs zeigten eine verbesserte Zielgerichtetheit auf dendritische Zellen und eine verstärkte Expansion antigenspezifischer T-Helferzellen. Um Env-Trimere an die Oberfläche der NPs zu koppeln, haben wir eine hochselektive Biokonjugationsmethode entwickelt. Diese Methode erhält die native Proteinstruktur von Env effektiv und besitzt ein breites Anwendungspotenzial für die Funktionalisierung von Nanopartikeln, auch mit anderen stabilisierten viralen Antigenen. CaP NPs, die mit Env bio-konjugiert sind (B-CaPs), zeigten eine erhöhte Effizienz bei der Aktivierung von Env-spezifischen B-Zellen und der Induktion von Env-spezifischen Antikörperreaktionen in Tiermodell. Weiterhin haben wir auch die Produktion von L1 HPV-Partikeln optimiert und sie in einer Silicaschale (L1-Si) verkapselt. Mit der etablierten Bio- Konjugation haben wir Env an die Oberfläche dieser NPs (L1-Si-Env) angebracht. In vitro führten L1-Si-Env zur effizienten Aktivierung Env-spezifischer B-Zellen. In vivo verbesserten L1- Si-Env-NPs die Antikörperantwort gegen Env ohne die Notwendigkeit eines Adjuvans. Daher erscheint eine weitere eingehende Untersuchung dieser optimierten T-CaPs, B-CaPs und L1- Si-Env NPs als potenzielle HIV-1-Impfstoffe als sehr vielversprechend.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Covalent coupling of HIV-1 glycoprotein trimers to biodegradable calcium phosphate nanoparticles via genetically encoded aldehyde-tags. Acta Biomaterialia, 140, 586-600.
Damm, D.; Kostka, K.; Weingärtner, C.; Wagner, J.T.; Rojas-Sánchez, L.; Gensberger-Reigl, S.; Sokolova, V.; Überla, K.; Epple, M. & Temchura, V.
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Oberflächenmodifizierung von Calciumphosphat-Nanopartikeln Mittels Klick-Chemie. University of Duisburg Essen; 2023
Kostka K.
