Therapie des Prostatakarzinoms durch Inhibition des Immunoproteasoms

• Antragsteller: Professor Dr. Michael Basler, seit 12/2022
• Fachliche Zuordnung: Reproduktionsmedizin, Urologie ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 433663351

Gegen das hormonrefraktäre, metastasierende Prostatakarzinom (CaP) gibt es nur wenig effektive und keine kurativen Behandlungsoptionen. CaP Tumorgewebe exprimieren wegen entzündlicher Stimulierung erhöhte Mengen des Immunoproteasoms mit den katalytisch aktiven Untereinheiten LMP2 (beta1i), MECL-1 (beta2i) und LMP7 (beta5i), welches durch entündungsfördernde Zytokine induziert wird. Kürzlich konnten wir nachweisen, dass der Immunoproteasominhibitor ONX 0914 die Zytokine IL-6, IL-23, TNF und IL-17 in autoimmunen Erkrankungen supprimiert, welche nicht nur Autoimmunität sondern auch CaP Tumorwachstum fördern. In einer kürzlich publizierten Studie konnten wir zeigen, dass ONX 0914 Behandlung in präklinischen Modellen des Kolonkarzinoms das Tumorwachstum verhinderte. Da diese Tumoren auch von IL-6, IL-23, TNF und IL-17 abhängen, wollen wir in diesem Projekt untersuchen, ob sich die Inhibition des Immunoproteasoms als Therapie gegen CaP eignet. In unseren Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass ONX 0914 in einer menschlichen CaP Linie die Zellteilung blockiert und die Apoptose induziert. Zuerst wollen wir testen, ob dies auch für andere CaP Linien des Menschen und der Maus zutrifft, und ob ONX 0914 die Akkumulierung von Ubiquitinkonjugaten, die Induktion der ‚unfolded protein response‘, die Blockade der Nrf1 Aktivierung, und eine präferentielle Anreicherung von spezifischen Proteinen oder Degradationsintermediaten verursacht. Dann werden wir untersuchen, ob die Kombination untereinheitenspezifischer Inhibitoren des Immunoproteasoms diese Effekte potenziert. In zwei klinisch relevanten spontanen und autochthonen transgenen Mausmodellen des CaP (TRAMP und prostataspezifischen Pten-/- Mäusen) werden wir testen, ob ONX 0914 Behandlung die Entstehung und Progression des CaP verhindern kann, sowie die Auswirkungen auf das Zytokinmilieu des Tumors, die Apoptoseinduktion und Proliferation untersuchen. Ausserdem werden wir messen, wie stark das Immunoproteasom in menschlichen CaP Tumorgeweben vor und nach Hormonablation exprimiert ist. Immunoproteasominhibitoren können im Gegensatz zu generellen Proteasominhibitoren weit unterhalb der maximal tolerierten Dosis eingesetzt werden und zeigen in Nagern und in einer ersten klinischen Phase I Studie keine Nebenwirkungen. Wir hoffen daher, dass unser Projekt den Weg für die Testung von Immunoproteasominhibitoren, von denen der erste sich bereits in der klinischen Phase 2 Testung gegen Autoimmunität befindet, für die Therapie des hormonrefraktären CaP freimachen wird.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Ehemaliger Antragsteller: Professor Dr. Marcus Groettrup, bis 12/2022 (†)