Effekte der mütterlichen Thermogenese auf die fetale Programmierung von Wachstum und Stoffwechsel
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Aktuelle Studien belegen, dass die intrauterine Umgebung einen maßgeblichen Einfluss auf die langfristige metabolische Gesundheit der Nachkommen hat. Die Identifikation pränataler Risikofaktoren eröffnet somit neue Perspektiven für die Entwicklung gezielter Präventionsstrategien gegen metabolische Erkrankungen wie Adipositas und Typ-2-Diabetes. Im Rahmen des vorliegenden Projekts wurden die Auswirkungen der mütterlichen Thermogenese während der Schwangerschaft auf die fetale Programmierung von Wachstum und Stoffwechsel untersucht. Der Fokus lag auf der Funktion des braunen Fettgewebes (BAT) als zentrales thermogenes Organ. Im ersten experimentellen Ansatz wurden trächtige Wildtyp-Mäuse unterschiedlichen Umgebungstemperaturen ausgesetzt, um die Aktivität des maternalen BATs auf physiologische Weise zu modulieren. Eine gesteigerte Thermogenese bei 18 °C führte bei den männlichen Nachkommen zu einer reduzierten fettfreien Körpermasse und einer eingeschränkten Glukosetoleranz im Erwachsenenalter (Oelkrug et al., 2020). Weibliche Nachkommen zeigten hingegen keine vergleichbaren Veränderungen, was auf geschlechtsspezifische Effekte in der maternalen Programmierung hindeutet. Molekulare Analysen der Leber identifizierten bei männlichen Nachkommen persistente Veränderungen in der Genexpression, die mit einer gestörten Glukosehomöostase assoziiert waren. Im Gegensatz dazu zeigten männliche Nachkommen von Müttern mit supprimierter Thermogenese – induziert durch genetische Inaktivierung des Entkopplerproteins 1 oder durch thermoneutrale Haltung – eine erhöhte Skelettmuskelmasse sowie eine verbesserte Glukosetoleranz. Diese Befunde verdeutlichen den zentralen Einfluss der maternalen Thermogenese auf die metabolische Programmierung des Nachwuchses. In einem zweiten Ansatz wurde trächtigen Mäusen das aktive Schilddrüsenhormon Trijodthyronin (T3) verabreicht, um die maternale Thermogenese sowie den Stoffwechsel zu modulieren. Die Behandlung führte bei männlichen Nachkommen zu einer anhaltenden Aktivierung des BAT, die bis ins Erwachsenenalter persistierte und mit einer verbesserten Glukosetoleranz assoziiert war. Weibliche Nachkommen blieben erneut unbeeinflusst. Begleitende Metabolom-Analysen der Muttertiere zeigten signifikant erhöhte Konzentrationen von Cholin im Serum, einem essenziellen Metaboliten und zentralen Donator von Methylgruppen im Rahmen epigenetischer Regulation über S-Adenosylmethionin (SAM). Zusätzlich wurden erhöhte Spiegel des Fibroblasten-Wachstumsfaktors 21 (FGF21) detektiert, der als potenzieller Regulator der maternalen Thermogenese und des Energiehaushalts während der Schwangerschaft diskutiert werden könnte. Zusammenfassend zeigen die Ergebnisse, dass eine gesteigerte mütterliche Thermogenese – induziert durch Kältereize oder T3-Gabe – eine geschlechtsspezifische, dauerhafte metabolische Programmierung der Nachkommen vermittelt. Diese Befunde unterstreichen die zentrale Bedeutung des maternalen Energiehaushalts während der Schwangerschaft für die metabolische Gesundheit der nächsten Generation und eröffnen neue Ansätze für präventive und therapeutische Interventionen bei stoffwechselassoziierten Erkrankungen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Maternal Brown Fat Thermogenesis Programs Glucose Tolerance in the Male Offspring. Cell Reports, 33(5), 108351.
Oelkrug, Rebecca; Krause, Christin; Herrmann, Beate; Resch, Julia; Gachkar, Sogol; El Gammal, Alexander T.; Wolter, Stefan; Mann, Oliver; Oster, Henrik; Kirchner, Henriette & Mittag, Jens
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An improved method for the precise unravelment of non-shivering brown fat thermokinetics. Scientific Reports, 11(1).
Oelkrug, Rebecca & Mittag, Jens
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Maternal Thyroid Hormone Programs Cardiovascular Functions in the Offspring. Thyroid®, 31(9), 1424-1435.
Pedaran, Mehdi; Oelkrug, Rebecca; Sun, Qian; Resch, Julia; Schomburg, Lutz & Mittag, Jens
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Thyroid hormones in the regulation of brown adipose tissue thermogenesis. Endocrine Connections, 10(2), R106-R115.
Sentis, Sarah Christine; Oelkrug, Rebecca & Mittag, Jens
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Too Much Too Soon—Tissue-specific Inactivation of Deiodinase Type 3 Prematurely Exposes Brown Fat to Thyroid Hormone. Endocrinology, 163(5).
Oelkrug, Rebecca & Mittag, Jens
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Maternal thyroid hormone receptor β activation in mice sparks brown fat thermogenesis in the offspring. Nature Communications, 14(1).
Oelkrug, Rebecca; Harder, Lisbeth; Pedaran, Mehdi; Hoffmann, Anne; Kolms, Beke; Inderhees, Julica; Gachkar, Sogol; Resch, Julia; Johann, Kornelia; Jöhren, Olaf; Krause, Kerstin & Mittag, Jens
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Sex-specific role of epigenetic modification of a leptin upstream enhancer in adipose tissue. Clinical Epigenetics, 17(1).
Müller, Luise; Oelkrug, Rebecca; Mittag, Jens; Hoffmann, Anne; Ghosh, Adhideb; Noé, Falko; Wolfrum, Christian; Guiu Jurado, Esther; Klöting, Nora; Dietrich, Arne; Blüher, Matthias; Kovacs, Peter; Krause, Kerstin & Keller, Maria
