Das Zusammenspiel der Serotonin-Rezeptoren 5-HT1A und 5-HT7 bei depressiven Störungen: von molekularen Mechanismen zu Verhaltensregulation.

• Antragsteller: Professor Dr. Evgeni Ponimaskin
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 434718661

Serotonin (5-HT) ist ein wichtiger Neurotransmitter, der eine Reihe physiologischer Funktionen des zentralen Nervensystems über die Aktivierung heterogener Rezeptoren reguliert. Das serotonerge System und im Speziellen der Serotonin-Rezeptor 5-HT1A (5-HT1AR) sind maßgeblich an depressiven Erkrankungen beteiligt. Kürzlich wurde auch den Serotonin-Rezeptor 5-HT7 (5-HT7R) mit Depressionen in Verbindung gebracht. Da 5-HT1AR und 5-HT7R in den meisten Hirnstrukturen ko-exprimiert werden, stellt sich die Frage, ob zwischen den beiden Rezeptoren ein mögliches funktionelles Zusammenspiel besteht.Bisher konnten wir zeigen, dass der 5-HT1AR sowohl Homo-Dimere als auch Hetero-Dimere mit 5-HT7R bildet. Funktionell hemmt die Hetero-Dimerisierung die Kopplung des 5-HT1AR an Gi-Proteine, verringert die 5-HT1AR-vermittelte Aktivierung von Kaliumkanälen in Neuronen und fördert die Internalisierung von 5-HT1AR ohne die 5-HT7R-vermittelte Signaltransduktion zu beeinflussen. In unseren Vorarbeiten konnten wir einen FRET-basierten Ansatz entwickeln, der es ermöglicht, gleichzeitig die Rezeptor-Dimerisierung als auch die Rezeptor-vermittelte Signaltransduktion auf Einzelzell-Ebene zu untersuchen. Wir konnten außerdem zeigen, dass 5-HT1AR und 5-HT7R in serotonergen Neuronen in den Raphe-Kernen ko-exprimiert werden, was auf eine mögliche Rolle der Hetero-Dimerisierung bei der Regulation von 5-HT1AR Auto-Rezeptoren hindeutet. Des Weiteren haben wir eine Reihe adenoviraler Konstrukte entwickelt, mit denen die Expression und die Signaltransduktion von 5-HT1AR und 5-HT7R in vivo manipuliert werden können.Unsere Hypothese ist, dass ein gestörtes Verhältnis von Homo- und Hetero-Dimerisierung auf prä- und post-synaptischen Neuronen entscheidend für die Entstehung von psychiatrischen Erkrankungen, wie z.B. Depression, ist. Die Hauptfrage des vorliegenden Antrags ist deshalb, wie 5-HT1AR/5-HT7R Hetero-Dimerisierung die Rezeptor-vermittelte Signaltransduktion, Rezeptor-Desensibilisierung sowie Aktivierung von Effektorproteinen in verschiedenen Neuronentypen unter physiologischen und pathologischen Bedingungen moduliert. Das zweite Ziel ist es, die funktionelle Bedeutung der Hetero-Dimerisierung für Entwicklung und Pathogenese von depressionsähnlichen Verhalten aufzuklären. Um diese Ziele zu erreichen werden wir eine Kombination innovativer Techniken (z.B. quantitative Mikroskopie, FRET, Elektrophysiologie, verschiedene Depressions-Modelle für Nagetiere) anwenden. Die Bedeutung der Heterodimerisierung bei Depression in Menschen wird durch die Analyse von humanen Hirnproben untersucht. Zusammen werden die Ergebnisse dieser Untersuchungen unser grundsätzliches Wissen über die Bedeutung der Dimerisierung G-Protein-gekoppelter Rezeptoren für die Regulation neuronaler Funktionen unter physiologischen und pathologischen Bedingungen voranbringen und Aufschluss über eine mögliche therapeutische Bedeutung der 5-HT1AR/5-HT7R Hetero-Dimerisierung für die Behandlung von Depression geben.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen