Das Zusammenspiel der Serotonin-Rezeptoren 5-HT1A und 5-HT7 bei depressiven Störungen: von molekularen Mechanismen zu Verhaltensregulation.
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Ergebnisse zahlreicher biochemischer, struktureller und funktioneller Studien weisen eindeutig darauf hin, dass G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs) als oligomere Komplexe existieren, die bei der Regulation verschiedener Rezeptorfunktionen eine entscheidende Rolle spielen können. Die klinische Bedeutung der Oligomerisierung von GPCRs ist in den letzten Jahren ebenfalls deutlicher geworden. Wir haben bereits gezeigt, dass Serotoninrezeptoren 7 (5-HT7R) und 1A (5-HT1AR) Homodimere und Heterodimere bilden können. Beide 5-HTRs regulieren den intrazellulären Spiegel des zyklischen Botenstoffs AMP, allerdings in entgegengesetzter Richtung: Die Aktivierung von Gs über das 5-HT7R führt zu einer erhöhten Produktion von cAMP, während die Aktivierung von Gi über das 5-HT1AR zu einer Abnahme der cAMP-Konzentration führt. In unseren früheren Studien haben wir gezeigt, dass die Hetero-Dimerisierung die Gi-Protein-Kopplung von 5-HT1AR verringert, ohne die 5-HT7R/Gs-Signalübertragung zu beeinträchtigen. Im Rahmen des vorliegenden Antrags beabsichtigten wir, das Ausmaß der 5-HT1AR/5-HT7R-Heterodimerisierung in verschiedenen Hirnregionen zu bewerten und die funktionellen Konsequenzen der Heterodimerisierung zu analysieren, einschließlich der Modulation der intrazellulären Signalübertragung. Das zweite Hauptziel bestand darin, die funktionelle Rolle der 5-HT1AR/5- HT7R-Heterodimerisierung für die Entwicklung und Pathogenese depressiver Störungen zu klären. Um diese Ziele zu erreichen, haben wir molekularbiologische und biochemische Techniken mit modernen biophysikalischen Ansätzen und quantitativer molekularer Bildgebung auf subzellulärer, zellulärer und Netzwerk-Ebene kombiniert. Als Modellsysteme verwendeten wir Neuroblastomzellen, primäre neuronale Kulturen sowie akute Schnitte aus verschiedenen Gehirnregionen von Wildtyp- und 5-HT7R-defizienten (5-HT7R KO) Mäusen. Um zu überprüfen, ob der depressionsähnlichen Phänotyp die 5-HT1AR- und 5-HT7R-Interaktion in vivo modulieren kann, haben wir das chronischen unvorhersehbaren Stress als Nagetiermodell für Depression verwendet und anschließend verhaltensbiologische, biochemische und immunzytochemische Analysen durchgeführt.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Serotonin receptor oligomerization regulates cAMP-based signaling. Journal of Cell Science, 132(16).
Prasad, Sonal; Ponimaskin, Evgeni & Zeug, Andre
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In Vitro Development of Human iPSC-Derived Functional Neuronal Networks on Laser-Fabricated 3D Scaffolds. ACS Applied Materials & Interfaces, 13(7), 7839-7853.
Koroleva, Anastasia; Deiwick, Andrea; El-Tamer, Ayman; Koch, Lothar; Shi, Yichen; Estévez-Priego, Estefanía; Ludl, Adriaan-Alexander; Soriano, Jordi; Guseva, Daria; Ponimaskin, Evgeni & Chichkov, Boris
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Knowledge-Based Design of Long-Chain Arylpiperazine Derivatives Targeting Multiple Serotonin Receptors as Potential Candidates for Treatment of Autism Spectrum Disorder. ACS Chemical Neuroscience, 12(8), 1313-1327.
Lacivita, Enza; Niso, Mauro; Mastromarino, Margherita; Garcia, Silva Andrea; Resch, Cibell; Zeug, Andre; Loza, María I.; Castro, Marián; Ponimaskin, Evgeni & Leopoldo, Marcello
