Project Details
Projekt
Regulation der Knochenformation und Knochenmasse durch Wnt-abhängige Signaltransduktion
Applicant
Professor Dr. Thorsten Schinke, Ph.D.
Subject Area
Orthopaedics, Traumatology, Reconstructive Surgery
Term
from 2007 to 2014
Project identifier
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 27463524
Seit der Entdeckung inaktivierender und aktivierender Mutationen des LRP5-Gens bei Patienten mit erblich bedingter Osteoporose bzw. Osteosklerose, gilt die Wnt-abhänige Signaltransduktion als zentraler Mechanismus zur Regulation der Knochenbildung. Lrp5 ist ein Co-Rezeptor für Signalmoleküle der Wnt-Familie, der einerseits die Bindung dieser Liganden an ihre eigentlichen Rezeptoren der Fzd-Familie unterstützt. Andererseits ist Lrp5 aber auch der Ansatzpunkt für Wnt-Antagonisten der Dkk-Familie, die über die gleichzeitige Bindung an Membran-ständige Rezeptoren der Krm-Familie die Wirkung von Lrp5 blockieren können. In der ersten Förderperiode ist es uns gelungen, mit Fzd9 und Krm2 zwei spezifische Regulatoren der Knochenbildung zu identifizieren, die aufgrund ihrer Membran-Lokalisation exzellente Zielmoleküle für eine osteoanabole Therapie darstellen könnten. So konnten wir in Fzd9-defzienten Mäusen einen Zellautonomen Defekt der Knochenbildung nachweisen, dessen molekulare Ursache allerdings nicht ausschließlich auf eine beeinträchtigte Wnt-Signaltransduktion zurückzuführen war. In einem Mausmodell mit transgener Über-Expression von Krm2 konnten wir hingegen eine manifeste Osteoporose mit reduzierter Knochenbildung und gesteigerter Knochenresorption nachweisen, die molekular auf eine nahezu vollständige Blockierung der Wnt-Signaltransduktion in Osteoblasten zurückgeführt werden konnte. In der zweiten Förderperiode streben wir einerseits an, die potentielle therapeutische Relevanz von Fzd9 und Krm2 durch weitere Modelle zu verifizieren. Anderseits ist geplant, die gewonnenen Erkenntnisse zu nutzen, um die osteoporotische Frakturheilung, zunächst im Mausmodell, durch verschiedene Ansätze zu verbessern.
DFG Programme
Research Units
Participating Person
Professor Dr. Michael Amling
