Intrazelluläre Lokalisation und funktionelle Analysen der beiden Proteine MLL und AF4
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Hochrisiko-Leukämien bei Kleinkindern und Säuglingen sind häufig mit der chromosomalen Translokation t(4;11) assoziiert. Bei dieser reziproken Translokation werden die zwei Gene MLL (11q23) und AF4 (4q21) so miteinander rekombiniert, dass zwei Fusionsgene an den Chromosomenbruchstellen entstehen. Die kodierten Fusionsproteine besitzen beide eine wichtige Funktion für den leukämogenen Prozess. In diesem Projekt ist es gelungen, einen weiteren wichtigen Schaltmechanismus für das onkogene AF4•MLL Fusionsprotein der t(4;11)-Translokation aufzuklären. Nachdem bereits in einem retroviralen Transduktions-/Transplantations-System gezeigt werden konnte, dass entweder AF4-MLL allein oder im Kontext mit dem MLL•AF4 Fusionsprotein eine Akute Lymphoblastische Leukämie (ALL) im Mausmodell ausgelöst werden kann, konnte nun ein weiterer Regelmechanismus entdeckt werden, der die Bedeutung von Taspase1 als Regulator der onkogenen Funktion aufzeigt. Ohne Taspase1 verbleibt das onkogene AF4•MLL Fusionsprotein im Cytosol der Zelle, wo es durch die beiden E3-Ligasen SIAH1 Und SIAH2 dem proteasomalen Abbau zugeführt werden kann. Durch die Proteolyse des AF4•MLL Fusionsproteins mittels Taspase1 transloziert das Onkoprotein in den Zellkern, wo es einen hochmolekularen Komplex ausbildet und dadurch seine transfomierenden Eigenschaften entfalten kann (ektope P-TEFb Kinase, H3K4- und H3K79-HMT; HMT: Histonmethyltransferase). Dieses neue Konzept wird nun in weiteren Mausexperimenten überprüft. Zudem finden sich unsere Anstrengungen bestätigt, einen Inhibitor gegen Taspase1 zu entwickeln. Solch ein Inhibitor besitzt mit größter Wahrscheinlichkeit therapeutisches Potential für die Behandlung der Hochrisikoleukämie-Erkrankung.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- I-BFM und British Society of Haematology Annual Meeting, Glasgow, 7-9. April 2008 (UK): "The pathological disease mechanism of t(4;11) leukemia"
- (2009). Two independent gene signatures in pediatric t(4;11) acute lymphoblastic leukemia patients. Eur J Haematol 83, 406-419
Trentin L, Girodan M, Dingermann T, Basso G, te Kronnie G, Marschalek R
- (2009). Unraveling the composition of the AF4 and AF4•MLL multi-protein complex involved in transcriptional and epigenetic processes. UCT Science Day, 6. Nov 2009, Klinikum Frankfurt/Main
Benedikt A, Baltruschat A, Array TN, Meyer B, Karas M, Bursen A, Dingermann T, Marschalek R
