Die Zellspannung regelt zelluläre Prozesse, die zur Aktivierung der T-Zellen führen
Biophysik
Zellbiologie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
T-Zellen spielen eine zentrale Rolle im adaptiven Immunsystem, indem sie entweder die Reaktion anderer Immunzellen steuern (CD4+ Helfer- und regulatorische T-Zellen) oder direkt infizierte und Krebszellen entfernen (zytotoxische CD8+ T-Zellen). Bei der Suche nach kognitiven Peptiden werden die T-Zellen polarisiert und wandern auf verschiedenen Substraten und extrazellulären Umgebungen. Adhäsion, Aktinpolymerisation an der Vorderkante und Aktomyosin-Kontraktionen im Uropod erzeugen Kräfte und Spannungen in wandernden T-Zellen. In ähnlicher Weise führt die Aktivierung durch Antigen-präsentierende Zellen zu einem retrograden Aktinfluss innerhalb der Lamelle an der Peripherie des IS und zu Kontraktionen, die durch Aktomyosinbögen am inneren Rand der Lamelle erzeugt werden. Obwohl sie von der gleichen zellulären Maschinerie erzeugt werden, haben die Kräfte in wandernden Zellen und während der T-Zell-Aktivierung eine unterschiedliche Kinetik und Geometrie. Daher führen die Unterschiede in Morphologie, Polarität und Adhäsion, die mit dem Übergang von der Migration zur Aktivierung einhergehen, zu erheblichen Veränderungen der Zellspannung. Es gibt immer mehr Hinweise darauf, dass Spannungsgradienten in Zellen aufrechterhalten werden können. Das Vorhandensein unterschiedlicher Spannungen an verschiedenen subzellulären Lokalisationen bedeutet, dass die Spannung eine Signalfunktion haben und zelluläre Prozesse orchestrieren kann. Es hat sich gezeigt, dass die Zellspannung unter anderem die Zellform und -polarität, die Organisation des Zytoskeletts, die Exo-/Endozytose und sogar nukleäre Ereignisse reguliert. Die Arbeitshypothese dieses Forschungsprojekts lautete daher, dass diese Veränderungen der Zellspannung eine mechanische Kopplung bewirken, die dazu beiträgt, Veränderungen der Signalübertragung und des intrazellulären Verkehrs zu organisieren und zu koordinieren, die bei der TCR- Bindung eines kognitiven Peptids stattfinden. Es gibt zahlreiche Belege dafür, dass Kraft ein Schlüsselfaktor bei der Aktivierung von T-Zellen ist. T-Zellen können Steifigkeit wahrnehmen, und der T-Zell-Rezeptor ist ein Mechanosensor. Jedoch a) reproduzieren mechanobiologische Experimente an T-Zellen nur selten die tatsächlichen Spannungen, die während der T-Zell-Aktivierung auftreten, und b) untersuchen nur wenige Studien die Rolle, die die Spannung der T-Zellen spielt. Ziel dieses Projekts war es, zu verstehen, wie Kräfte zur T-Zell- Aktivierung in einem physiologischen Kontext beitragen, und aufzudecken, wie die Zellspannung die zellulären Prozesse orchestriert, die der T-Zell-Aktivierung zugrunde liegen. Ziel 1: Charakterisierung des Übergangs der T-Zellen von der Migration zur Aktivierung unter Verwendung eines neuartigen Tests, den wir in unserer Forschungsgruppe entwickelt haben. Ziel 2: Bestimmung des Beitrags der Spannung zur T-Zell-Aktivierung mit Fokus auf Proteine an der Schnittstelle zwischen Spannung und Aktin-Zytoskelett unter Verwendung einer Zelldehnungsapparatur. Ziel 3: Verständnis der Kräfte, die von dendritischen Zellen erzeugt werden, durch Messung dieser Kräfte mittels Zugkraftmikroskopie in Gegenwart von T-Zell-Costimulationsrezeptoren.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Cdc42 Couples T Cell Receptor Endocytosis to GRAF1-Mediated Tubular Invaginations of the Plasma Membrane. Cells, 8(11), 1388.
Rossatti, Pascal; Ziegler, Luca; Schregle, Richard; Betzler, Verena M.; Ecker, Manuela & Rossy, Jérémie
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SNX9-induced membrane tubulation regulates CD28 cluster stability and signalling. eLife, 11.
Ecker, Manuela; Schregle, Richard; Kapoor-Kaushik, Natasha; Rossatti, Pascal; Betzler, Verena M.; Kempe, Daryan; Biro, Maté; Ariotti, Nicholas; Redpath, Gregory MI & Rossy, Jeremie
