Therapeutischer Synergismus einer PARP- und Dipeptidylpeptidase-4-Inhibition im Triple-negativen Brustkrebs

• Antragsteller: Professor Dr. Holger Bronger
• Fachliche Zuordnung: Gynäkologie und Geburtshilfe
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 437439250

• Erstellungsjahr: 2024

Zusammenfassung der Projektergebnisse

PARP-Inhibitoren (PARPi) haben die Therapie des BRCA-mutierten TNBCs sowie des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms in den letzten Jahren revolutioniert. Allerdings entwickeln die meisten Tumoren beider Entitäten im Krankheitsverlauf meist Resistenzen gegen PARPi, wenn sie eine solche nicht bereits a priori aufweisen. Neben der eigentlichen zytotoxischen Wirkung von PARPi durch Schädigung der DNA-Reparatur ist in den letzten Jahren durch mehrere Arbeitsgruppen ein zweiter Wirkmechanismus beschrieben worden, nämlich die Aktivierung des STING-Signalwegs. Dieser führt zu einer Ausschüttung lymphozytenrekrutierender Chemokine (insbes. CCL5, CXCL10) aus der Tumorzelle und einer damit verbundenen Aktivierung des adaptiven Immunsystems. Die Dipeptidylpeptidase 4 (DPP4) ist in Tumoren exprimiert und in der Lage, CCL5 und CXCL10 zu spalten. Die Hypothese des vorliegenden Antrags war es, dass durch diesen Mechanismus DPP4 eine PARPi-Resistenz herbeiführen könnte. Tatsächlich zeigt sich im TNBC des Menschen die Induzierbarkeit von CCL5 und CXCL10 durch PARP-Inhibitoren, ebenso eine Expression/Aktivität von DPP4. Im syngenen TNBC- Mausmodell führt DPP4 zu einem beschleunigten Tumorwachstum, was durch den DPP4-Inhibitor Sitagliptin komplett reversibel ist. Allerdings konnte im Projektverlauf kein stabiles in vivo-Modell zum TNBC etabliert werden, in dem PARPi (selbst bei einem BRCA-Verlust) eine substantielle Wirkung hatte, trotz internationaler Kooperationspartner. Dadurch konnte im TNBC die angenommene Hypothese noch nicht suffizient validiert werden. Es wurden daher parallel Untersuchungen im Ovarialkarzinom durchgeführt, die unsere Hypothese gut belegen konnten. Wie auch im TNBC konnten wir erstmals aktive DPP4 in humanen Ovarialkarzinomproben nachweisen und sie mit der immunhistochemischen Expressionsstärke korrelieren. DPP4 ist auch hier ein negativ-prognostischer Faktor. Im murinen Brca2-mutierten Ovarialkarzinommodell führte der PARPi Olaparib sowohl durch synthetische Letalität als auch durch Aktivierung der adaptiven Immunantwort zur Überlebensverbesserung. Durch DPP4-Überexpression konnten wir erstmals eine Olaparib-Resistenzentwicklung in vivo nachweisen. PARPi und DPP4i führten umgekehrt in BRCA-Wildtyp-Tumoren, die normalerweise sowohl beim Menschen als auch im verwendeten Mausmodell eine PARPi-Resistenz zeigen, synergistisch zu einem signifikanten Überlebensvorteil. Zusammenfassend konnten wir daher DPP4 als einen neuartigen Resistenzmechanismus gegenüber PARPi und damit als eine attraktive therapeutische Zielstruktur identifizieren.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• High levels of KLK7 protein expression are related to a favorable prognosis in triple-negative breast cancer patients. Am J Cancer Res. 2020 Jun 1;10(6):1785-1792
  Geng X., Babayeva L., Walch A., Aubele M., Groß E., Kiechle M., Bronger H., Dreyer T., Magdolen V. & Dorn J.
  
• Prognostic value of kallikrein-related peptidase 7 (KLK7) mRNA expression in advanced highgrade serous ovarian cancer. J Ovarian Res. 2020 Oct 21;13(1):125
  Gong W., Liu Y., Diamandis E.P., Kiechle M., Bronger H., Dorn J., Dreyer T. & Magdolen V.
  
• Elevated levels of both microRNA 378 (miR-378) and kallikrein-related peptidase 4 (KLK4) mRNA are associated with an unfavorable prognosis in triple-negative breast cancer. Am J Transl Res. 2021 Mar 15;13(3):1594-1606
  Gong W., Zhu C., Liu Y., Muckenhuber A., Bronger H., Scorilas A., Kiechle M., Dorn J., Magdolen V. & Dreyer T.
  
• Immunology and Immune Checkpoint Inhibition in Ovarian Cancer – Current Aspects. Geburtshilfe und Frauenheilkunde, 81(10), 1128-1144.
  Bronger, Holger
  
• The prognostic and diagnostic potential of kallikrein-related peptidases in ovarian cancer. Expert Review of Molecular Diagnostics, 21(6), 535-545.
  Riedel, Maximilian; Bronger, Holger; Magdolen, Viktor & Dreyer, Tobias
  
• PARP inhibitor-induced anti-tumour chemokine response is suppressed by dipeptidyl peptidase 4 (DPP4) in ovarian cancer. British Journal of Cancer, 133(4), 582-593.
  Stange, Christoph; Dreyer, Tobias F.; Riedel, Maximilian; Elsen, Franziska; Seitz, Stefanie; Hamann, Dorine; Kiechle, Marion & Bronger, Holger