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Untersuchungen zur Stereoselektivität von genetisch variablen Arzneistoffmembrantransportern der Solute Carrier Familie für ein besseres molekulares Verständnis und die Entwicklung sicherer Arzneimitteltherapien

Antragsteller Dr. Muhammad Rafehi
Fachliche Zuordnung Pharmakologie
Förderung Förderung von 2020 bis 2024
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 437446827
 
Erstellungsjahr 2024

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Ungefähr die Hälfte der niedermolekularen Arzneistoffe sind Razemate, die aus zwei Stereoisomeren bestehen. Es ist mittlerweile gut etabliert, dass diese Enantiomere sich sowohl hinsichtlich ihrer Rezeptoraffinitäten als auch beim Metabolismus teilweise stark unterscheiden können. Die Pharmakokinetik von Arzneistoffen wird auch durch Transportproteine bestimmt, und Unterschiede zwischen Enantiomeren in der Substrattranslokation können zu unterschiedlichen Plasmakonzentrationen, Gewebeverteilungen und Eliminationsraten führen. Das Ausmaß dieser Unterschiede wurde jedoch bisher kaum untersucht. Sinn und Zweck dieses Projekts war daher eine umfassende In-vitro-Untersuchung zu den Auswirkungen von Stereoselektivität auf Arzneistofftransport und wie dies durch genetische Polymorphismen variieren kann sowie auf die Hemmung von Membrantransportern. Der Schwerpunkt lag hierbei auf Kationentransportern mit Vergleichen zwischen polyspezifischen Transportern der SLC22A- (organische Kationentransporter, OCTs) und SLC47A- (MATEs) Familien und den hochaffinen Monoamin-Neurotransmitter-Transportern der SLC6A-Familie. Insgesamt war die Stereoselektivität beim Arzneistofftransport eher moderat an den OCTs 1-3, mit Ausnahme einzelner starker Effekte an OCT2 und OCT3. Dabei waren in weit verbreiteten genetischen Varianten von OCT1 und OCT2 keine nennenswerten Unterschiede zu sehen. Die SLC6A-Transporter NET, DAT und SERT zeigten ebenfalls größtenteils geringe Stereoselektivität, was angesichts der höheren Substratselektivität dieser hochaffinen Transporter ein überraschender Befund gewesen ist. Hinsichtlich Stereoselektivität in Transporterhemmung wurde ein ähnliches Muster beobachtet, nämlich dass sie für OCT2 und OCT3 von größerer Bedeutung zu sein scheint als für OCT1. Jedoch waren, mit einzelnen Ausnahmen, die Effekte hier ebenfalls mehrheitlich eher gering. Sogar NET und SERT, an denen reine Enantiomere als Antidepressiva verwendet werden, zeigten nur moderate Unterschiede zwischen den Enantiomeren von Inhibitoren. Zusammenfassend hat dieses Projekt gezeigt, dass die Bedeutung der Stereoselektivität stark von der jeweiligen Kombination aus Transporter und Substrat abhängt und dass große Unterschiede und sogar gegensätzliche Enantiomerenpräferenzen sogar zwischen eng verwandten Transportern existieren. Angesichts moderater stereoselektiver Effekte bei den meisten der untersuchten Arzneistoffe sind signifikante klinische Konsequenzen nicht zu erwarten. Weitere Untersuchungen zu chiralen Transportersubstraten und -inhibitoren, insbesondere in Kombination mit strukturellen Analysen, werden jedoch unser allgemeines Verständnis von Substraterkennung, Translokation und Transporterhemmung vorantreiben.

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