Störung im Erregungs-/Inhibitionsgleichgewicht in zellulären Modellen für MeCP2 Defizienz und Rett-Syndrom von Maus und Mensch

• Antragsteller: Professor Dr. Christian Rosenmund
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 437833719

• Erstellungsjahr: 2024

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Das Rett-Syndrom (RTT) ist eine fortschreitende neurologische Entwicklungsstörung im Kindesalter, die überwiegend auf Funktionsverlustmutationen im X-chromosomalen Gen MECP2 zurückzuführen ist, dass für den Transkriptionsregulator Methyl-CpG- Bindungsprotein 2 (MeCP2) kodiert. MeCP2 reguliert eine Vielzahl nachgeschalteter Zielgene sowohl durch Transkriptionsaktivierung als auch durch Repression. RTT betrifft fast ausschließlich Mädchen mit einer Inzidenzrate von etwa 1 von 10.000 und ist durch eine anfängliche Phase scheinbar normaler Entwicklung zwischen 6 und 18 Monaten gekennzeichnet, gefolgt von einem Entwicklungsrückgang. Rett- Patienten zeigen klassische Anzeichen eines gestörten Erregungs-Hemmungs-Gleichgewichts in neuronalen Schaltkreisen, was zu Epilepsie, Autismus und einer Dysregulation des Atemrhythmus führt. Wir haben in der Vergangenheit wichtige Rollen der MeCP2-Proteinspiegel bei der Regulierung der synaptischen Stärke sowohl für glutamaterge als auch für GABAerge Neurone identifiziert und die Rolle von BDNF als identifiziert Schlüsselregulator für die MeCP2-abhängige Regulation in glutamatergen Neuronen. In diesem Projekt haben wir mehrere unklare Aspekte synaptischer Interaktionen zwischen glutamatergen und GABAergen Neuronen untersucht und die Analyse dieser Interaktionen auf menschliche Neurone verlagert und Einzelzellsequenzierungsansätze einbezogen, um die Veränderung der synaptischen Funktion sowohl in glutamatergen als auch in GABAergen Neuronen besser zu verstehen.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Cannabinoid receptor activation acutely increases synaptic vesicle numbers by activating synapsins in human synapses. Molecular Psychiatry, 26(11), 6253-6268.
  Patzke, Christopher; Dai, Jinye; Brockmann, Marisa M.; Sun, Zijun; Fenske, Pascal; Rosenmund, Christian & Südhof, Thomas C.
  
• Impaired inhibitory GABAergic synaptic transmission and transcription studied in single neurons by Patch-seq in Huntington’s disease. Proceedings of the National Academy of Sciences, 118(19).
  Paraskevopoulou, Foteini; Parvizi, Poorya; Senger, Gökçe; Tuncbag, Nurcan; Rosenmund, Christian & Yildirim, Ferah