Eine neue Strategie zur Behandlung von erworbenen Epilepsien: Umkehr von CRF-induzierter Inhibition von KCa3.1 Kanälen
Klinische Neurologie; Neurochirurgie und Neuroradiologie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Epilepsie ist eine der häufigsten neurologischen Erkrankungen weltweit. Chronische Epilepsie ist durch Übererregbarkeit des Gehirns und das Auftreten spontaner Anfälle gekennzeichnet. Ein Großteil der Epilepsiepatienten weist trotz Behandlung mit mehreren Antiepileptika, insbesondere bei Temporallappenepilepsie (TLE), immer noch Anfälle auf. Darüber hinaus ist TLE auch mit ausgeprägten kognitiven Komorbiditäten verbunden, die von Gedächtnisstörungen bis zu Stimmungsstörungen reichen und für die derzeit keine zugelassenen Behandlungen verfügbar sind. Dementsprechend besteht ein großer Bedarf an der Entwicklung wirksamerer Arzneimittel für diese beiden Schlüsselsymptome der Epilepsie. Unsere vorläufigen Ergebnisse zeigen, dass eine Hochregulierung des CRF-CRF1R-PKA-Rezeptorsignalwegs eine Herunterregulierung der KCa3.1-Kanalaktivität bei einem Tiermodell für TLE verursacht. Somit geht ein endogener, zellintrinsischer Mechanismus verloren, der normalerweise neuronale Aktivität nutzungsabhängig hemmt. Interessanterweise konnten wir die KCa3.1-Kanalaktivität mit CRF1-Rezeptorantagonisten wiederhergestellt werden kann, wodurch die neuronale Erregbarkeit auf ein nahezu normales Niveau zurückgeführt wurde. Wir möchten diesen Mechanismus in diesem Projekt weiter untersuchen, um das translationale Potenzial zu eruieren. Wir gehen davon aus, dass dieses Projekt grundlegende Erkenntnisse über die mögliche Verwendung von CRF1-Rezeptorantagonisten als Antiepileptika und kognitive Enhancer bei chronischer Epilepsie liefern wird.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Corticotropin Releasing Factor Mediates KCa3.1 Inhibition, Hyperexcitability, and Seizures in Acquired Epilepsy. The Journal of Neuroscience, 42(30), 5843-5859.
Tiwari, Manindra Nath; Mohan, Sandesh; Biala, Yoav; Shor, Oded; Benninger, Felix & Yaari, Yoel
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Aberrant hippocampal Ca2+ microwaves following synapsin-dependent adeno-associated viral expression of Ca2+ indicators. eLife, 13.
Masala, Nicola; Mittag, Manuel; Giovannetti, Eleonora Ambrad; O.'Neil, Darik A.; Distler, Fabian J.; Rupprecht, Peter; Helmchen, Fritjof; Yuste, Rafael; Fuhrmann, Martin; Beck, Heinz; Wenzel, Michael & Kelly, Tony
