Die Integrität und Funktion des exokrinen Pankreas erfordert die Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR) Expression in Azinuszellen.
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Eine eingeschränkte Funktion des Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR) ist mit zystischer Fibrose (CF) assoziiert, einer Erkrankung, die durch exokrine Pankreasinsuffizienz gekennzeichnet ist. Es besteht ein klarer Zusammenhang zwischen Mutationen im CFTR-Gen und idiopathischer chronischer Pankreatitis (CP) sowie alkoholinduzierter Pankreaserkrankung. Obwohl die Pathologie der Pankreaserkrankung bei CF gut charakterisiert ist, sind die Mechanismen, die zur Zerstörung des Pankreas führen, weniger gut verstanden. Eine verminderte Sekretionsrate und ein hoher Proteingehalt des Pankreassekrets, was zu hochviskösem Schleim führt wird als möglicher pathophysiologischer Mechanismus diskutiert. Dieser Schleim kann im Ganglumen präzipitieren, die Pankreasgänge verstopfen, und Azinuszellen zerstören, die schließlich durch fibrotisches Gewebe ersetzt werden. Eine Reihe von Mausmodellen für zystische Fibrose wurden unter Verwendung verschiedener gentechnischer Strategien entwickelt, bei denen entweder kein oder ein mutiertes CFTR- Protein exprimiert wird. Interessanterweise zeigten diese Mäuse nur milde Veränderungen in Lunge und Pankreas, litten aber häufig unter Darmverschlüssen. Durch die Erzeugung und Charakterisierung pankreasspezifischer und zelltypspezifischer Cftr- Deletionsmodelle konnten wir zeigen, dass der Verlust der CFTR-Funktion die Regeneration der Bauchspeicheldrüse nach akuter Schädigung beeinträchtigt. Unter Anwendung von histologischen Analysen, dreidimensionaler Bildgebung und Einzelzell-RNA-Sequenzierung wurden unterschiedliche regenerative Effekte je nach betroffenem Zellkompartiment identifiziert. Eine Acinus-spezifische Cftr-Deletion verschlechterte die Regeneration nach akuter Pankreatitis nicht wesentlich. Eine Gang-spezifische (duktale) Cftr-Deletion hingegen führte zu einem massiven Verlust von Azinusgewebe, anhaltender Proliferation duktaler Zellen und transkriptioneller Aktivierung von Stress- und Proliferationspfaden. Diese Erkenntnisse liefern mechanistische Einblicke, wie CFTR-Dysfunktion auch bei Nicht-CF-Patienten zur Entstehung von Pankreatitis und möglicherweise sogar zur Pankreaskarzinogenese beitragen kann.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Isolation of single cells from healthy and diseased murine pancreas from early and late-stage cancer models. Pancreatology, 24, e63.
Chhabra, Nirav; Einwächter, Henrik & Schmid, Roland M.
