Die Biosynthese und Enzymologie der komplexen marinen bakteriellen Rubromycin und Tropon Naturstoffe

• Antragsteller: Professor Dr. Robin Teufel
• Fachliche Zuordnung: Stoffwechselphysiologie, Biochemie und Genetik der Mikroorganismen
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 439507043

• Erstellungsjahr: 2024

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Ziel des Projekts war die Untersuchung von Schlüsselschritten in den Biosynthesewegen von bakteriellen Rubromycin- und Tropon-Naturstoffen, die interessante antibiotische und/oder krebsbekämpfende Wirkungen haben. Trotz des verkürzten Zeitraums konnten mehrere wichtige Ziele erreicht werden. Die Biosynthese des komplexen Spiroketal-Pharmakophores der aromatischen Polyketide vom Rubromycin-Typ konnte im Detail aufgeklärt werden, wobei eine Reihe von nacheinander wirkenden Enzymen beteiligt ist, die das Rückgrat eines fortgeschrittenen Zwischenprodukts drastisch umbauen. Obwohl sich einige Zwischenprodukte als zu labil und kurzlebig erwiesen, um ihre Struktur vollständig aufzuklären, konnte ein plausibler Biosyntheseweg vorgeschlagen werden. In einer Folgearbeit wurden detailliertere mechanistische und strukturelle Studien des zentralen Enzyms dieses Prozesses durchgeführt, die Aufschluss darüber gaben, wie das Enzym die komplexen Schritte steuert. Im Zuge dieser Studien wurde ein unerwarteter Regulationsmechanismus eines der beteiligten Enzyme entdeckt, der Gegenstand aktueller Untersuchungen ist. In vergleichbarer Weise wurden späte Schritte in der Biosynthese von so genannten Troponen untersucht, die in zahlreichen symbiotischen Interaktionen eine entscheidende Rolle spielen, z.B. als schützende Antibiotika in Korallen oder Schwämmen. Auch hier konnte ein zentraler Schritt enträtselt werden, an dem ein ungewöhnliches Enzym beteiligt ist, das mehrere unterschiedliche Reaktionen katalysiert und schließlich ein hochreaktives Produkt erzeugt. Das enzymatische Produkt wird wahrscheinlich in die reifen Tropone umgewandelt, was Gegenstand weiterer Untersuchungen ist. Insgesamt geben diese Studien Aufschluss darüber, wie strukturell komplexe bioaktive Metaboliten in Bakterien produziert werden, und bilden die Grundlage für spätere Bemühungen, die darauf abzielen, mit Hilfe der hier charakterisierten biosynthetischen Enzyme neue bioaktive Verbindungen zu erzeugen.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• A Flavoprotein Dioxygenase Steers Bacterial Tropone Biosynthesis via Coenzyme A-Ester Oxygenolysis and Ring Epoxidation. Journal of the American Chemical Society, 143(27), 10413-10421.
  Duan, Ying; Toplak, Marina; Hou, Anwei; Brock, Nelson L.; Dickschat, Jeroen S. & Teufel, Robin
  
• Catalytic Control of Spiroketal Formation in Rubromycin Polyketide Biosynthesis. Angewandte Chemie International Edition, 60(52), 26960-26970.
  Toplak, Marina; Saleem‐Batcha, Raspudin; Piel, Jörn & Teufel, Robin
  
• Enzymatic spiroketal formation via oxidative rearrangement of pentangular polyketides. Nature Communications, 12(1).
  Frensch, Britta; Lechtenberg, Thorsten; Kather, Michel; Yunt, Zeynep; Betschart, Martin; Kammerer, Bernd; Lüdeke, Steffen; Müller, Michael; Piel, Jörn & Teufel, Robin
  
• The devil is in the details: The chemical basis and mechanistic versatility of flavoprotein monooxygenases. Archives of Biochemistry and Biophysics, 698, 108732.
  Toplak, Marina; Matthews, Arne & Teufel, Robin
  
• Three Rings to Rule Them All: How Versatile Flavoenzymes Orchestrate the Structural Diversification of Natural Products. Biochemistry, 61(2), 47-56.
  Toplak, Marina & Teufel, Robin
  
• An acetyltransferase controls the metabolic flux in rubromycin polyketide biosynthesis by direct modulation of redox tailoring enzymes. Chemical Science, 13(24), 7157-7164.
  Toplak, Marina; Nagel, Adelheid; Frensch, Britta; Lechtenberg, Thorsten & Teufel, Robin
  
• Ungewöhnliche Flavoenzyme steuern die Bildung von Troponen in Bakterien. BIOspektrum, 28(4), 394-396.
  Toplak, Marina; Höing, Lars & Teufel, Robin