Die Homöostase hippocampaler Netzwerke: Von intrazellulären Ca2+ Speichern zu stabilen Aktivitätsmustern
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Wie Neuronen und neuronale Netzwerke, die aus hochdynamischen Molekülen mit relativ kurzen Halbwertszeiten bestehen, stabile Aktivitätsmuster aufrechterhalten, bleibt eine der grundlegendsten Fragen in den Neurowissenschaften. Ein Schlüsselelement in diesem System ist die Ca2+ Homöostase. Während in den letzten 50 Jahren enorme Fortschritte in unserem Verständnis der Kopplung zwischen der Dynamik von Aktionspotenzialen und der intrazellulärer Ca2+-Dynamik erzielt wurden, bleibt der Zusammenhang zwischen Ca2+-Homöostase und der Stabilität der Feuerrate von Aktionspotentialen über langen Zeiträumen unklar. Insbesondere die Rolle wichtiger intrazellulärer Ca2+-Speicher, wie Mitochondrien und ER, bei der Homöostase der Neuronenaktivität ist nur wenig untersucht worden. Im Jahr 2020 haben wir vorgeschlagen zu untersuchen, wie die homöostatische Kontrolle der Feuerrate auf molekularer Ebene ex vivo und in vivo umgesetzt wird. Wir wollten mehrere Schlüsselfragen untersuchen: 1) Welche sind die wichtigsten molekularen Signalwege, die die homöostatische Wiederherstellung der Aktivität als Reaktion auf eine Störung in hippocampalen Netzwerken regulieren? Wir gehen davon aus, dass die Ca2+-Regulation durch ER und Mitochondrien eine grundlegende Rolle in diesem Prozess spielt. 2) Werden ähnliche Mechanismen im Hippocampus von Mäusen während ihres natürlichen Verhaltens verwendet? 3) Was sind die regulatorischen strukturellen und funktionellen molekularen Mechanismen, die der Homöostase der Neuronenaktivität durch ER und Mitochondrien zugrunde liegen? Durch die Beantwortung dieser Fragen werden wir einen kausalen Zusammenhangs zwischen der Homöostase der Feuerrate und den ER/mitochondrialen Funktionen und Dysfunktionen herstellen. In unserer Arbeit haben wir Folgendes festgestellt: 1) Wir haben die molekulare Grundlage für die Regulierung der Mitochondrien und die Beteiligung von Ca2+ an der Homöostase der Feuerrate gefunden; 2) Wir haben neue Merkmale der Feuerrate-Homöostase in Zusammenhang mit der Funktion der Mitochondrien bei sich verhaltenden Mäusen entdeckt; 3) Wir haben in einem Mausmodell einen neuronalen Schaltkreismechanismus beschrieben, der der kognitiven Widerstandsfähigkeit gegenüber der Alzheimer-Krankheit (AD) zugrunde liegt. 4) Wir haben neue Mechanismen der homöostatischen Plastizität beschrieben, die mit der Dynamik der extrazellulären Matrix verbunden sind; 5) Wir haben wichtige Einblicke in die strukturellen Veränderungen erhalten, die mit der homöostatischen Plastizität in Synapsen einhergehen. 6) Wir haben mehrere technologische Fortschritte erzielt. Unsere Arbeit hat eine doppelte Wirkung. Erstens sollte es starke Auswirkungen auf die Grundlagenforschung haben. Zweitens wird es einen ebenso starken Einfluss auf die translationale Wissenschaft haben.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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A large-scale nanoscopy and biochemistry analysis of postsynaptic dendritic spines. Nature Neuroscience, 24(8), 1151-1162.
Helm, Martin S.; Dankovich, Tal M.; Mandad, Sunit; Rammner, Burkhard; Jähne, Sebastian; Salimi, Vanessa; Koerbs, Christina; Leibrandt, Richard; Urlaub, Henning; Schikorski, Thomas & Rizzoli, Silvio O.
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Extracellular matrix remodeling through endocytosis and resurfacing of Tenascin-R. Nature Communications, 12(1).
Dankovich, Tal M.; Kaushik, Rahul; Olsthoorn, Linda H. M.; Petersen, Gabriel Cassinelli; Giro, Philipp Emanuel; Kluever, Verena; Agüi-Gonzalez, Paola; Grewe, Katharina; Bao, Guobin; Beuermann, Sabine; Hadi, Hannah Abdul; Doeren, Jose; Klöppner, Simon; Cooper, Benjamin H.; Dityatev, Alexander & Rizzoli, Silvio O.
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Presynaptic activity and protein turnover are correlated at the single-synapse level. Cell Reports, 34(11), 108841.
Jähne, Sebastian; Mikulasch, Fabian; Heuer, Helge G.H.; Truckenbrodt, Sven; Agüi-Gonzalez, Paola; Grewe, Katharina; Vogts, Angela; Rizzoli, Silvio O. & Priesemann, Viola
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A Reliable Approach for Revealing Molecular Targets in Secondary Ion Mass Spectrometry. International Journal of Molecular Sciences, 23(9), 4615.
Li, Fengxia; Fornasiero, Eugenio F.; Dankovich, Tal M.; Kluever, Verena & Rizzoli, Silvio O.
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An iodine-containing probe as a tool for molecular detection in secondary ion mass spectrometry. Chemical Communications, 58(54), 7558-7561.
Kabatas, Glowacki Selda; Agüi-Gonzalez, Paola; Sograte-Idrissi, Shama; Jähne, Sebastian; Opazo, Felipe; Phan, Nhu T. N. & Rizzoli, Silvio O.
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Disrupted neural correlates of anesthesia and sleep reveal early circuit dysfunctions in Alzheimer models. Cell Reports, 38(3), 110268.
Zarhin, Daniel; Atsmon, Refaela; Ruggiero, Antonella; Baeloha, Halit; Shoob, Shiri; Scharf, Oded; Heim, Leore R.; Buchbinder, Nadav; Shinikamin, Ortal; Shapira, Ilana; Styr, Boaz; Braun, Gabriella; Harel, Michal; Sheinin, Anton; Geva, Nitzan; Sela, Yaniv; Saito, Takashi; Saido, Takaomi; Geiger, Tamar ... & Slutsky, Inna
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IGF-1 receptor regulates upward firing rate homeostasis via the mitochondrial calcium uniporter. Proceedings of the National Academy of Sciences, 119(33).
Katsenelson, Maxim; Shapira, Ilana; Abbas, Eman; Jevdokimenko, Kristina; Styr, Boaz; Ruggiero, Antonella; Aïd, Saba; Fornasiero, Eugenio F.; Holzenberger, Martin; Rizzoli, Silvio O. & Slutsky, Inna
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Measuring synaptic transmission and plasticity with fEPSP recordings in behaving mice. STAR Protocols, 3(1), 101115.
Heim, Leore R.; Shoob, Shiri; de Marcas, Lior; Zarhin, Daniel & Slutsky, Inna
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Deep brain stimulation of thalamic nucleus reuniens promotes neuronal and cognitive resilience in an Alzheimer’s disease mouse model. Nature Communications, 14(1).
Shoob, Shiri; Buchbinder, Nadav; Shinikamin, Ortal; Gold, Or; Baeloha, Halit; Langberg, Tomer; Zarhin, Daniel; Shapira, Ilana; Braun, Gabriella; Habib, Naomi & Slutsky, Inna
