Identifizierung von Mechanismen der Zell-Zell-Kommunikation von neuronalen Vorläuferzellen mit Rhabdoidtumorzellen via PDGF-AA
Hämatologie, Onkologie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Atypische Teratoid Rhabdoid Tumoren sind aggressive Tumoren, welche im Gehirn bei Säuglingen und Kleinkinder auftreten. Obwohl diese Tumoren mit sehr intensiven, multimodalen Therapiekonzepten (inklusive Chemotherapie, Operationen und Radiotherapie) behandelt werden, bleibt die Prognose schlecht und die Langzeitnebenwirkungen der Therapie sind gravierend. Es ist bislang unklar, warum ATRT-Tumorzellen teilweise resistent gegenüber klassischen, onkolgischen Therapiekonzepten sind. In diesem Projekt wird die Hypothese verfolgt, dass ATRT-Tumorzellen Informationen mit umgebenen Zellen des heranreifenden Gehirns austauschen. Diese Kommunikation zwischen den Tumorzellen und den neuronalen „gesunden“ Zellen führt demnach zur Entwicklung von Resistenzmechanismen. Um aufzuklären, wie ATRT-Tumorzellen mit neuronalen Umgebungszellen interagieren, haben wir im ersten Schritt die zelluläre Heterogenität von ATRT-Tumorzellen und allen infiltrierenden Zellen beschrieben. In diesen Analysen zeigt sich, dass: 1. ATRT-Tumorzellen eine große Heterogenität zwischen verschiedenen Subgruppen von ATRT aufweisen (1. ATRT-MYC; 2. ATRT-SHH; 3. ATRT-TYR). 2. ATRT-Tumorzellen zeigen weiterhin eine große Heterogenität innerhalb eines Tumors. Das bedeutet, dass innerhalb jedes ATRTs verschiedene Tumorzellpopulationen zu finden sind. Das Auftreten einer Tumorzellheterogenität innerhalb eines Tumors (intratumorale Heterogenität) ist in anderen Tumorentitäten mit dem Auftreten von Therapieresistenzen vergesellschaftet. 3. ATRT- Tumorzellen kommunizieren potenziell über verschiedene Mechanismen mit neuronalen Zellen der Mikroumgebung. Um diese Interaktionen funktionelle zu charakterisieren und mittelfristig neue zielgerichtete Therapien für ATRT zu entwickeln, haben wir ein neues Modelsystem entwickelt. Durch die Vermengung von ATRT-Tumorzellen und neuronalen Vorläuferzellen in einem 3D-Zellkulturmodell (ATRT-Organoide), konnten folgende Ziele erreicht werden: 1. Die zelluläre Heterogenität von ATRT Tumorzellen ist ähnlich zu ATRT-Primärtumoren. 2. Die unreife neuronale Microumgebung der ATRT-Primärtumoren ist in diesen Organoiden widergespiegelt. 3. ATRT-Organoide werden durch Roboterbasierte Technologien hergestellt und sind somit reproduzierbar und damit in Hochdurchsatzverfahren anwendbar. Durch die verwendeten Techniken konnten erste Erkenntnisse zur zellulären Kommunikation in ATRT gewonnen werden. In den innovativen 3D-Modellsystemen werden nun funktionelle Validierungen vorgenommen und neue Medikament und Medikamentenkombinationen getestet.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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In vivo intratumoral heterogeneity in a dish: scalable forebrain organoid models of embryonal brain tumors for high‐throughput personalized drug discovery. Cancer Communications, 45(12), 1670-1675.
Riedel, Nicole C.; Walter, Carolin; de Faria, Flavia W.; Altendorf, Lea; Aust, Paula; Göbel, Carolin; Verma, Archana; Ballast, Annika; Bedzhov, Ivan; Roy, Rajanya; Münter, Daniel; Schüftan, Erik; Albert, Thomas K.; Rössig, Claudia; Johann, Pascal; von Zezschwitz, Barbara; Sandmann, Sarah; Varghese, Julian; Thomas, Christian ... & Kerl, Kornelius
