SP4: Untersuchung von Resistenzmechanismen und therapeutischer Vulnerabilitäten in GSK3β;NFATc1high Subtypen des Pankreaskarzinoms

• Antragsteller: Professor Dr. Volker Ellenrieder
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 426671079

In der ersten Förderperiode konnten wir einen GSK3β;NFATc1High Subtyp identifizieren, der in ca. 15% der Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs (PDAC) vorliegt und mit einem schlechten Ansprechen auf platinhaltige Chemotherapie (z.B. FOLFIRINOX) korreliert. In Zusammenarbeit mit CP1/CP2, Lena Conradi (SP5) und Holger Bastians (SP6) konnten wir in verschiedenen präklinischen Modellen des Pankreaskarzinoms (z.B. Tumor-Maustransplantationen (PDX), primären Zelllinien (CDX-Zellen) und Organoide (PDOs)) zeigen, dass die Aktivierung des GSK3β-NFATc1-Signalweges über eine gesteigerte DNA-Reparatur zur Resistenz gegenüber Cisplatin führt. Aktivierung der GSK3β Kinase resultiert in einer Stabilisierung von NFATc1 im Kern von Pankreastumorzellen und anschließenden Induktion von BRCA1, BRCA2 und weiterer Gene des Homologen Reparatursystems. Wir konnten ferner zeigen, dass Tumore mit hoher NFATc1 Aktivierung besonders empfänglich für eine Behandlung mit GSK3β Inhibitoren sind und dass diese Behandlung über Blockade des HR Systems nicht nur einer erfolgreiche DANN Reparatur nach Chemotherapie verhindert, sondern auch zur Resistenzüberwindung beiträgt. Auf der Grundlage dieser Ergebnisse und in Zusammenarbeit mit Actuate Therapeutics (Fort Worth, TX, USA) planen wir ein GSK3β;NFATc1High stratifizierungsbasiertes multizentrisches Studienkonzept für eine Kombinationsbehandlung mit platinbasierter Chemotherapie +/- GSK3β-Inhibitor bei fortgeschrittenem Pankreaskarzinom. Ferner konnten unsere Arbeiten der ersten Förderperiode interessante mechanistische Hinweise für eine zentrale Rolle von NFATc1 in der Stoffwechsel-Neuprogrammierung des GSK3β;NFATc1High Subtyps im Pankreaskarzinom liefern. Das betrifft in besonderem Maße Schlüsselenzyme des Glutaminstoffwechsels, der DNA Synthese und der Regulation mitochondrialer Fitness, die unter der Kontrolle von NFATc1 stehen. In Zusammenarbeit mit Forschern der Teilprojekte SP 1, SP 2, SP5 und SP 6 werden wir die molekularen Mechanismen, metabolischen Konsequenzen und die subtypspezifische bzw. subtypübergreifende therapeutische Relevanz dieser neuartigen Transkription-Stoffwechsel-Wechselwirkung beim Pankreaskarzinom analysieren. Diese mechanistischen Untersuchungen werden die Basis sein für die Entwicklung neuer und spezifischer Kombinationstherapien, die gleichermaßen in DNA Reparatur und Synthese sowie die Regulation zentraler Stoffwechselwege eingreifen.

• DFG-Verfahren: Klinische Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: KFO 5002: Charakterisierung und Targeting der Genomdynamik für eine Subtyp-spezifische Therapie des Pankreaskarzinoms