SP1: Charakterisierung tumorzellintrinsischer und -extrinsischer Prozesse für die Steigerung der Gemcitabinsensitivität im ARID1A-defizienten PDAC

• Antragstellerin: Professorin Dr. Elisabeth Heßmann
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 426671079

In der ersten Förderperiode der KFO5002 charakterisierten wir transkriptionelle Reprogrammierungsprozesse in ARID1A-defizienten Pankreaskarzinom (PDAC) Subtypen. Diese Untersuchungen führten zur Identifikation eines autokrinen Signalwegs, der in ARID1A-defizienten PDAC Subtypen durch die Regulation inflammatorischer Transkriptionsnetzwerke Tumorprogression reguliert. Dabei zeigten unsere Untersuchungen, dass Reprogrammierungsprozesse im Kontext der ARID1A-Defizienz nicht auf die ARID1A-defiziente Epithelzelle beschränkt sind, sondern auch die Zusammensetzung des Tumorstromas beeinflussen. Darüber hinaus zeigten Untersuchungen in präklinischen Modellen eine erhöhte Sensitivität ARID1A-defizienter PDAC Subtypen gegenüber Gemcitabin-haltiger Chemotherapie. Basierend auf diesen Ergebnissen vermuten wir, dass die dynamische Kommunikation tumorzellintrinischer und -extrinsischer Kompartimente im ARID1A-defizienten PDAC Gemcitabinsensitivität reguliert. Um diese Hypothese zu adressieren sollen in der zweiten Förderphase der KFO5002 jene transkriptionellen und zellulären Reprogrammierungsprozesse charakterisiert werden, die der erhöhten Gemcitabinsensitivität des ARID1A-defizienten PDAC zugrunde liegen. Mithilfe der translationalen Modelle, klinischen Kohorten und der genomischen, transkriptionellen und klinischen Datenresourcen der KFO5002 möchten wir den prädiktiven Wert der ARID1A-Defizienz für das Ansprechen auf Gemcitabin-haltige Chemotherapie eruieren. Weiterhin werden wir die transkriptionellen Netzwerke und die parakrinen Mechanismen untersuchen, die im Kontext der ARID1A-Defizienz zelluläre und transkriptionelle Reprogrammierungsprozesse kontrollieren. Hierfür kombinieren wir epigenetische Studien und transkriptionelle Untersuchungen auf Einzelzellebene mit umfassenden in vitro und in vivo Validierungsstudien. Unsere Untersuchungen zielen darauf, therapeutische Strategien zu identifizieren, die die Wirkung von Gemcitabin im ARID1A-defizienten PDAC verstärken, um so das Überleben ARID1A-defizienter PDAC Patienten zu verlängern. Therapeutische Konzepte für die Verstärkung der Gemcitabinwirksamkeit werden auf Ergebnissen unserer mechanistischen Untersuchungen basieren, aber auch therapeutische Strategien umfassen, die mit dem Tumormetabolom interferieren, oder besonders wirksam in basalen PDAC Subtypen sind. Identifizierte Kombinationstherapien werden abschließend umfassend in präklinischen Modellen validiert. Wir erwarten, dass unsere Untersuchungen ein neues Gamcitabin-basiertes Therapiekonzept offenbaren, das das progressionsfreie Überleben ARID1A-defizienter PDAC Patienten verlängert.

• DFG-Verfahren: Klinische Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: KFO 5002: Charakterisierung und Targeting der Genomdynamik für eine Subtyp-spezifische Therapie des Pankreaskarzinoms