Charakterisierung inflammatorischer Transkriptionsprozesse im ARID1A-defizienten Pankreaskarzinom

• Antragstellerin: Professorin Dr. Elisabeth Heßmann
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 426671079

In 38% aller Pankreaskarzinome (PDAC) finden sich genetische Veränderungen Chromatin-regulierender Proteine. Dies betrifft v.a. Untereinheiten des SWItch/Sucrose Non-Fermentable (SWI/SNF)-Multiproteinkomplexes. Der SWI/SNF-Komplex kontrolliert transkriptionelle Aktivität durch ATP-abhängige Chromatin-Remodeling-Prozesse. Aufgrund der hohen Frequenz inaktivierender Mutationen des Komplexes in diversen Tumorentitäten gelten Mitglieder des SWI/SNF-Komplexes als wichtige Tumorsuppressoren. AT-rich Interactive Domain-containing protein 1A (ARID1A) ist die am häufigsten mutierte (6%) Untereinheit des SWI/SNF Komplexes im PDAC. Der Verlust der ARID1A Expression im PDAC ist mit einer schlechten Differenzierung und einem reduzierten Überleben assoziiert und unterstreicht somit die tumorsuppressive Rolle von ARID1A in dieser Tumorentität. Die erhöhte Vulnerabilität ARID1A-defizienter Tumoren gegenüber PI3K/AKT-, ATR-, PARP- HDAC- oder EZH2-Inhibition charakterisiert Alterationen das SWI/SNF Proteins darüber hinaus als vielversprechende Therapie-prädiktive Marker in vielen Malignitäten. Dahingegen ist die Bedeutung des ARID1A-Status für die Therapie des Pankreaskarzinoms aber weitestgehend unbekannt.Wir vermuten, dass die tumor-progressionsfördernden Eigenschaften der ARID1A-Defizienz im PDAC v.a. durch onkogene inflammatorische Transkriptionsfaktoren (TF) kontrolliert und vermittelt werden, die in Abwesenheit von ARID1A tumor-progressionsfördernde Gensignaturen aktivieren. SP1 nutzt die strukturellen Ressourcen, die Modelle und die diverse wissenschaftliche Expertise der KFO 5002 und untersucht den Mechanismus und die funktionelle Bedeutung inflammatorischer Transkriptionsprogramme in ARID1A-defizienten PDAC Subtypen. Weiterhin evaluieren wir die therapeutischen Konsequenzen der Inhibition inflammatorischer TF Maschinerien im ARID1A-defizienten PDAC und eruieren somit die Bedeutung von ARID1A in der Stratifizierungs-basierten Therapie des Pankreaskarzinoms.

• DFG-Verfahren: Klinische Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: KFO 5002: Charakterisierung und Targeting der Genomdynamik für eine Subtyp-spezifische Therapie des Pankreaskarzinoms