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Projekt
Mechanismen und Konsequenzen von SMAD4- und TGFβ-regulierter Genom-Instabilität in PDAC
Antragsteller
Professor Dr. Holger Bastians
Fachliche Zuordnung
Gastroenterologie
Förderung
Förderung seit 2020
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 426671079
Duktale Pankreasadenokarzinome (PDAC) sind durch eine signifikante Genom-Instabilität charakterisiert und zeigen ein hohes Maß an chromosomaler Instabilität (CIN), was wiederum direkt mit der Tumorprogression und Therapieresistenz einhergeht. SMAD4 ist ein zentrales Tumorsuppressorgen, das in PDAC sehr häufig einen Verlust zeigt. In der ersten Förderperiode der KFO5002 haben wir festgestellt, dass der Verlust von SMAD4 CIN bedingt. Wir haben entdeckt, dass SMAD4 als Teil des BMP-Signalwegs die Expression des Zielgens ID3 reguliert und dass die SMAD4-ID3 Achse für die CIN-Unterdrückung erforderlich ist. Interessanterweise führt der Verlust von SMAD4 oder ID3 zu einem Defekt bei der homologen DNA-Rekombinationsreparatur und zu DNA-Replikationsstress. Dies sind Bedingungen, die in Krebszellen häufig detektierbar sind und die mit der Erzeugung von Genominstabilität assoziiert wurden. Darüber hinaus haben wir gefunden, dass der durch SMAD4/ID3-Verlust induzierte Replikationsstress für Defekte bei der Chromosomensegregation in der nachfolgenden Mitose verantwortlich ist und dadurch Aneuploidien in den Krebszellen erzeugt, was wiederum einem aktiven SMAD4-unabhängigen TGF Signalweg involviert. Damit haben wir also nicht nur bisher unbekannte Funktionen des Tumorsuppressors SMAD4 zur Unterdrückung von Genom-Instabilität definiert, sondern auch eine funktionelle Interaktion zwischen BMP-SMAD4 und TGF Signaling entdeckt, die für die Genomstabilität von großer Bedeutung ist. In der zweiten Förderperiode der KFO5002 wollen wir untersuchen, wie SMAD4/ID3 die DNA-Reparatur und DNA-Replikation reguliert und wie Defekte in diesen zellulären Prozessen zu mitotischen Defekten über ein TGF Signaling führen. Für diese Untersuchungen werden wir auch von Patienten stammende Zellinien (CDX) und Organoide (PDO) verwenden, um besonders Patienten-nahe Bedingungen zu analysieren. Weiterhin wollen wir die genomischen Aberrationen auf chromosomalem und Nukleotid-Level definieren, die nach Verlust von SMAD4/ID3 in PDAC induziert werden. Schliesslich wollen wir die Konsequenzen der zellulären Defekte und CIN nach SMAD4/ID3-Verlust auf das Therapieansprechen von PDAC untersuchen und spezielle Verwundbarkeiten von SMAD4/ID3-defizienten PDAC-Zellen analysieren, die als Folge von DNA-Reparaturverlust, Replikationsstress oder mitotischen Defekten auftreten.
DFG-Verfahren
Klinische Forschungsgruppen
